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JPH07503461A - Compounds as calcium channel antagonists

【発明の詳細な説明】 カルシウムチャンネル拮抗薬としての化合物本発明は、含窒素複素環誘導体、そ の合成法、それを含有する医薬組成物およびその治療における使用に関する。[Detailed description of the invention] Compounds as calcium channel antagonists The present invention relates to nitrogen-containing heterocyclic derivatives, , pharmaceutical compositions containing it and its use in therapy.

ＥＰＡ第２６６５７４号には、３−アリールオキシメチル−４−フェニルピペリ ジン類が開示されており、該化合物は、脳細胞におけるカルシウム過負荷に対す る活性を有し、酸素欠乏症、虚血症、偏頭痛およびてんかんの治療に有用である と言われている。米国特許第４．９１８．０７３号には、環式アミン残基が、特 に、（ヘテロ）アリールオキシアルキル基により置換されている広いクラスのジ アリールアルキル−置換環式アミン（ピペラジンおよびピペリジンのごとき）が 記載されており、米国特許第４．９３３．３４６号には、アリールチオアルキル 置換基を有する同様の化合物が記載されている。これらの化合物は、カルシウム 拮抗作用を有すると言われている。EPA No. 266574 states that 3-aryloxymethyl-4-phenylpiperi The compounds have been disclosed to act against calcium overload in brain cells. is useful in the treatment of anoxia, ischemia, migraine, and epilepsy. It is said that U.S. Pat. No. 4,918,073 discloses that cyclic amine residues are a broad class of di-substituted by (hetero)aryloxyalkyl groups. Arylalkyl-substituted cyclic amines (such as piperazine and piperidine) and in U.S. Pat. No. 4,933,346, arylthioalkyl Similar compounds with substituents have been described. These compounds contain calcium It is said to have antagonistic effects.

ついに本発明発明者らは、カルシウムチャンネル拮抗薬としての活性を示す新規 環式アミン誘導体を見いだした。Finally, the present inventors have discovered a novel drug that exhibits activity as a calcium channel antagonist. Cyclic amine derivatives were discovered.

それゆえ、本発明は、１番目の態様として、式（Ｉ）：［式中、Ｗは−ＣＨ，− １結合、ＯまたはＳ；には０であるか、あるいはＷが−ＣＨ２−である場合には ２であってもよ（、かかる場合は破線は１重結合を表し。Therefore, as a first aspect, the present invention provides formula (I): [wherein W is -CH,- 1 bond, O or S; is 0 or if W is -CH2- 2 (in such a case, the dashed line represents a single bond).

ＲはＣ＋−Ｓアルキル（フェニル）、、Ｃ！−８アルケニル（フェニル）、、Ｃ １−、アルキニル（フェニル）１％　Ｃｓ−５ンクロアルキルまたはＣ１４アル キルｃ　ｍ−ｓシクロアルキルであるか、あるいはｋが２の場合、Ｒは水素であ ってもよく。R is C+-S alkyl (phenyl), C! -8 alkenyl (phenyl), C 1-, alkynyl (phenyl) 1% Cs-5-chloroalkyl or C14 alkyl k is m-s cycloalkyl, or if k is 2, R is hydrogen. It's okay.

ｐは０ないし２； ｍは０ないし６であって： Ａは結合、−ＣＨ＝ＣＨ−または−〇＝Ｃ−１酸素、イオウまたはＮＲＩ　。p is 0 to 2; m is 0 to 6, and: A is a bond, -CH=CH- or -0=C-1 oxygen, sulfur or NRI.

Ｒ１は水素、ＣＩ４アルキルまたはフェニル０１〜４アルキルであって：Ａｒは アリールまたはヘテロアリール（それぞれが所望により置換されていてもよＬリ 　； ただし、Ｗが結合である場合、側鎖は環の窒素原子に結合したα：ＷがＣＨ，の 場合、ｋは０であって、側鎖はピペリジン環の３−または４−位にあり、Ａは１ つの結合、酸素、イオウまたはＮＲ，であり、そしてＡｒは、フェノキシまたは 置換フェノキシにより置換されているアリールであるかまたは後で定義する三環 式へテロアリール基であって；ＷがＣＨ，であってｋが２である場合には、側鎖 （ＣＨｚ）−Ａ（ＣＨｚ）、Ａｒは窒素原子に結合したαでない］で示される化 合物およびその塩を提供する。R1 is hydrogen, CI4 alkyl or phenyl01-4 alkyl; Ar is Aryl or heteroaryl (each optionally substituted) 　; However, when W is a bond, the side chain is α bonded to the nitrogen atom of the ring: W is CH, , k is 0, the side chain is in the 3- or 4-position of the piperidine ring, and A is 1 one bond, oxygen, sulfur or NR, and Ar is phenoxy or aryl substituted by substituted phenoxy or tricyclic as defined below a heteroaryl group of formula; W is CH, and k is 2, the side chain (CHz)-A(CHz), Ar is not α bonded to the nitrogen atom] compound and its salt.

ｋがＯの場合には、式（１）の化合物が単環複素環化合物、すなわちピペリジン 、モルホリノまたはチオモルホリノ誘導体である。ｋが２である場合、化合物（ １）はトロパン誘導体であることが理解されよう。When k is O, the compound of formula (1) is a monocyclic heterocyclic compound, i.e. piperidine. , morpholino or thiomorpholino derivatives. When k is 2, the compound ( It will be understood that 1) is a tropane derivative.

式（１）の化合物において、アルキルンクロアルキル、アルキルフェニル、アル ケニルフェニルおよびアルキニルフェニルのＲ基が、それぞれアルキル、アルケ ニルおよびアルキニル残基を介して窒素原子の結合していることが理解されよう 。In the compound of formula (1), alkyl chloroalkyl, alkylphenyl, alkyl The R groups of kenylphenyl and alkynylphenyl are alkyl and alkylphenyl, respectively. It will be understood that the nitrogen atoms are bonded through nyl and alkynyl residues. .

好ましくは、Ｒは、ｐが０または１であるＣ５−８アルキル（フェニル）、、す なわちｎ−ペンチルのごときＣＩ−Ｓアルキルまたはフェニルプロピルのごとき フェニルＣｌ−８アルキルであるか、あるいはＲは、ｐが１であるシナミルのご ときフェニル０２−８アルケニル（フェニル）、である。Preferably, R is C5-8 alkyl (phenyl), where p is 0 or 1. i.e. CI-S alkyl such as n-pentyl or phenylpropyl phenylCl-8alkyl, or R is p=1, such as cinamyl When phenyl 02-8 alkenyl (phenyl).

ｍＡｒおよびｎの値は、鎖（ＣＨ２）−Ａ（ＣＨ２）、、の長さが２ないし６（ 例えば２ないし５原子）となるように選択されるべきである。ｎおよびｍに関す る好ましい値は、基Ａに依存する。よって、例えば、八が酸素の場合、ｎ十ｍの 合計が１ないし５であり、例えばｎは１または２で、ｍは０であってもよい。八 が−ＣＨ＝ＣＨ−の場合、ｍおよびｎは両方とも０であってもよい。The values of mAr and n are determined by the length of the chain (CH2)-A(CH2), from 2 to 6 ( For example, 2 to 5 atoms). Regarding n and m The preferred value depends on the group A. Therefore, for example, if 8 is oxygen, n0m The sum may be 1 to 5, for example n may be 1 or 2 and m may be 0. Eight When is -CH=CH-, m and n may both be 0.

好ましくはＡは酸素または−ＣＨ＝ＣＨ−である。Preferably A is oxygen or -CH=CH-.

Ａｒがアリールである場合、適当な基としては、例えば、フェニル、ナフチル、 テトラヒドロナフチル、フルオレン、フルオレノン、ジベンゾフラニルおよびジ ベンゾスベレノンのごとき、炭素原子１５個までの不飽和単環式および不飽和ま たは部分的に飽和した二環式ならびに三環式システムが挙げられる。When Ar is aryl, suitable groups include, for example, phenyl, naphthyl, Tetrahydronaphthyl, fluorene, fluorenone, dibenzofuranyl and di Unsaturated monocyclic and unsaturated or or partially saturated bicyclic as well as tricyclic systems.

例えばＣ１〜、アルキレンジオキシ基（例えば３，４−メチレンジオキシ基によ り置換されたフェニル）またはハロゲン、Ｃｌ−４アルコキシ、ニトロ、５ＣＩ −４アルキル、ＮＲ”Ｒ”　（それぞれのＲ２基はＨまたはＣｌ−４アルキルで あってもよい）、○ＣＦｓ、Ｃ＋−・アルキル、トリフルオロメチル、ＣＮ、所 望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいフェ ノキシ、所望により置換されていてもよいフェニル０１−４アルキルおよび所望 により置換されていてもよいフェニルＣ３−４アルコキシから選択される１ない し３個の置換基によりアリール基が１換されていてもよい。好ましくは、アリー ル基が、１または２個の置換基（特に、フェニル、フェニル（ＣＩ−４）アルキ ル、フェノキシまたはフェニルＣｌ−４アルコキシ基）により置換されているフ ェニル環であるか、あるいは特別には、その３−および４−位が２個の塩素原子 により置換されているフェニル環である。For example, C1~, alkylenedioxy group (e.g. 3,4-methylenedioxy group) (substituted phenyl) or halogen, Cl-4 alkoxy, nitro, 5CI -4 alkyl, NR"R" (each R2 group is H or Cl-4 alkyl) ), ○CFs, C+-・alkyl, trifluoromethyl, CN, place optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyl noxy, optionally substituted phenyl 01-4 alkyl and optional 1 selected from phenyl C3-4 alkoxy optionally substituted with The aryl group may be monosubstituted by three substituents. Preferably Ally 1 or 2 substituents (particularly phenyl, phenyl (CI-4) alkyl phenoxy or phenylCl-4 alkoxy group) phenyl ring, or especially two chlorine atoms in its 3- and 4-positions is a phenyl ring substituted with

所望により置換されていてもよい適当なフェニル０１−４アルキル基としては、 例えばベンジル基が挙げられる。Suitable optionally substituted phenyl 01-4 alkyl groups include: For example, a benzyl group can be mentioned.

該所望により置換されているフェニル、フェノキシ、フェニルＣ３〜４アルキル およびフェニルＣ１−、アルコキン基に対する適当な置換基としては、例えばハ ロゲン、Ｃｌ−１アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ、ニトロおよびトリフルオロメ チル基が挙げられる。Ａｒがヘテロアリールである場合、適当な基としては、少 なくとも１個のへテロ原子を含む不飽和または部分的に飽和した二環式および三 環式システムが挙げられる。好ましくは、二環式システムは、キノリニル、テト ラヒドロキノリニルまたはベンゾフラニルのごとき８ないし１０個の環の構成員 を有するものである。好ましくは、三環式システムは１１〜１５個の環の構成員 を有し、最も好ましくは、下式。the optionally substituted phenyl, phenoxy, phenyl C3-4 alkyl Suitable substituents for phenyl C1- and alkoxy groups include, for example, rogene, Cl-1 alkyl, Cl-4 alkoxy, nitro and trifluoromethane Examples include chill group. When Ar is heteroaryl, suitable groups include Unsaturated or partially saturated bicyclic and tricyclic containing at least one heteroatom Examples include cyclic systems. Preferably, the bicyclic system is quinolinyl, tetra 8 to 10 ring members such as lahydroquinolinyl or benzofuranyl It has the following. Preferably, the tricyclic system has 11 to 15 ring members. and most preferably the following formula.

［式中、ＹｌはＹ（ＣＨｚ）、を表し、Ｙは○、ＳまたはＮＲ１（Ｒ３は水素ま たは０１−４アルキル）、Ｚは（ＣＨｚ）−または−ＣＨ＝ＣＨ−１ｑは０，１ または２であって、ｒは０または１を意味する］ で表される構造を有するかまたは対応するデヒドロ環システムである。三環式へ テロアリール基の例は、ジベンゾフラニル、ジベンゾチェニル、カルバゾール、 Ｎ−メチルカルバゾール、アクリジンおよびジベンズオキセピンを包含する。該 ヘテロアリール環は、環の適当ないずれの原子を介しても式（１）の残りの部分 に結合しうる。[In the formula, Yl represents Y (CHz), Y is ○, S or NR1 (R3 is hydrogen or or 01-4 alkyl), Z is (CHz)- or -CH=CH-1q is 0,1 or 2, where r means 0 or 1] is a dehydro ring system having or corresponding to the structure represented by to tricyclic Examples of teroaryl groups are dibenzofuranyl, dibenzochenyl, carbazole, Includes N-methylcarbazole, acridine and dibenzoxepine. Applicable Heteroaryl rings include the remainder of formula (1) via any suitable atom of the ring. can be combined with

該ヘテロアリール環に対する適当な置換基としては、例えば、ハロゲン、トリフ ルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、ｃｌ−４アルコキノ、フェニル、フェニルＣ ｌ−１アルキルおよびフェニルＣ１−４アルコキシから選択される工ないし３個 の置換基が挙げられる。Suitable substituents for the heteroaryl ring include, for example, halogen, triphenyl, fluoromethyl, C1-4 alkyl, cl-4 alkokino, phenyl, phenyl C 1 to 3 selected from l-1 alkyl and phenyl C1-4 alkoxy The following substituents are mentioned.

式（Ｉ）の化合物中に存在するアルキル基（単独であっても別の基の一部であっ ても）は、直鎖あるいは分枝であってよい。よって、ＣＩ〜４アルキル基は、例 えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはイソプロピルあるいは ｔ−ブチルのごときそのいかなる分枝異性体であってもよい。Alkyl groups present in the compound of formula (I) (whether alone or as part of another group) ) may be straight chain or branched. Thus, the CI~4 alkyl group is e.g. For example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl or isopropyl or It may be any branched isomer thereof such as t-butyl.

、医薬における使用については、式（１）の化合物の塩が医薬上許容されるべき である。医薬上許容される塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リ ン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、 オキサル酸塩、メタンスルホン酸塩等のごとき無機および有機酸付加塩が挙げら れる。他の医薬上許容されない塩を、例えば、最終生成物の単離に使用してもよ く、それらは本発明の範囲内に包含される。, for use in medicine, the salts of the compound of formula (1) should be pharmaceutically acceptable. It is. Examples of pharmaceutically acceptable salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and citrate, acetate, fumarate, maleate, citrate, lactate, tartrate, Inorganic and organic acid addition salts such as oxalates, methanesulfonates, etc. It will be done. Other non-pharmaceutically acceptable salts may be used, e.g. in the isolation of the final product. However, they are included within the scope of the present invention.

本発明化合物の特別なグループは、 式（ＩＡ）： ｃ式中、　（ＣＨｚ）Ａ（ＣＨｚ）＋、Ａｒ基はピペリジン環の３または４位い ずれかに結合し； ＲはＣ１−、アルキル（フェニル）−１Ｃｚ−＊アルケニル（フェニル）Ｉ、Ｃ Ｉ−４フルキニル（フェニル）−１Ｃｓ−ａシクロアルキルまたはＣｌ−１アル キルｃ　ｉ−ｉシクロアルキル； ｐは０ないし２： ｎはＯないし６゜ ｍはＯないし６： Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ二Ｃ−のいずれかであって；Ａｒはアリールまた はへテロアリール（それぞれ、所望により置換されていてもよい）であるか、 または人は結合、酸素、イオウまたはＮＲＩ　。A special group of compounds of the invention are: Formula (IA): In formula c, (CHz)A(CHz)+, the Ar group is at the 3rd or 4th position of the piperidine ring. combine with any one; R is C1-, alkyl (phenyl)-1Cz-*alkenyl (phenyl) I, C I-4Furkynyl(phenyl)-1Cs-a cycloalkyl or Cl-1alkyl Kill c ii cycloalkyl; p is 0 to 2: n is O to 6° m is O to 6: A is either -CH=CH- or -C2C-; Ar is aryl or is a heteroaryl (each optionally substituted), Or people are bonds, oxygen, sulfur or NRI.

Ｒ１は水素、０１〜８アルキルまたはフェニル０１−４アルキルであって；Ａｒ はフェノキシまたは置換フェノキシにより置換されたアリールであるかまたは後 で定義する三環式へテロアリ−・ル基を意味するコで示される化合物またはその 塩である。R1 is hydrogen, 01-8 alkyl or phenyl 01-4 alkyl; Ar is aryl substituted by phenoxy or substituted phenoxy or followed by A compound represented by , meaning a tricyclic heteroaryl group defined in , or its It's salt.

本発明化合物のさらなるグループは、 式（ＩＢ）： ［式中、Ｒは０１−８アルキル（フェニル）１．０２〜８アルケニル（フェニル ）、、ｃ　ｔ−ａアルキニル（フェニル）、、Ｃ，−８シクロアルキルまたはＣ ｌ−１アルキルｃ３〜．シクロアルキル； ｐは０ないし２： ｎはＯないし６： ｍは０ないし６； Ａは結合、−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＥＣ−１酸素、イオウまたはＮＲＩ：Ｒ１は水 素、０１−８アルキルまたはフェニル０１〜４アルキルであって：Ａｒはアリー ルまたはへテロアリール（それぞれ、所望により置換されていてもよい）を意味 するコ で示される化合物またはその塩である。A further group of compounds of the invention are: Formula (IB): [Wherein, R is 01-8 alkyl (phenyl) 1.02-8 alkenyl (phenyl) ), , c ta alkynyl (phenyl), , C,-8 cycloalkyl or C l-1 alkyl c3~. cycloalkyl; p is 0 to 2: n is O to 6: m is 0 to 6; A is a bond, -CH=CH-1-CEC-1 oxygen, sulfur or NRI: R1 is water 01-8 alkyl or phenyl 01-4 alkyl, where Ar is ary or heteroaryl (each optionally substituted) What to do It is a compound represented by or a salt thereof.

本発明化合物のさらなるグループは、 式（ＩＣ） 式（ＩＣ） ［式中、　（ＣＨＪ−Ａ（ＣＨｉ）−Ａｒ基は、トロパン基の２または３位いず れかに結合し： Ｒは水素、Ｃ１−８アルキル（フェニル）、、Ｃｔ−Ｓアルケニル（フェニル） ２、Ｃトｓアルキニル（フェニル）、、Ｃ８−６シクロアルキルまたはＣ１−８ アルキル０８〜．シクロアルキル； ｐは０ないし２゜ ｎは０ないし６； ｍは０ないし６゜ Ａは結合１、−ＣＨ＝ＣＨ−１−Ｃ＝Ｃ−１酸素、イオウまたはＮＲ’　。A further group of compounds of the invention are: Formula (IC) Formula (IC) [In the formula, (CHJ-A(CHi)-Ar group is at the 2- or 3-position of the tropane group) Combined with: R is hydrogen, C1-8 alkyl (phenyl), Ct-S alkenyl (phenyl) 2, Cs alkynyl (phenyl), C8-6 cycloalkyl or C1-8 Alkyl 08~. cycloalkyl; p is 0 to 2° n is 0 to 6; m is 0 to 6° A is bond 1, -CH=CH-1-C=C-1 oxygen, sulfur or NR'.

Ｒ１は水素、０１−、アルキルまたはフェニルＣ１〜４アルキルであって；Ａｒ はアリールまたはへテロアリール（それぞれ所望により置換されていてもよい） を意味する］ で表される化合物またはその塩である。R1 is hydrogen, 01-, alkyl or phenylC1-4 alkyl; Ar is aryl or heteroaryl (each optionally substituted) ] It is a compound represented by or a salt thereof.

本発明化合物の別のグループは、 式（ＩＤ）　： ［式中、Ｗは酸素またはイオウ。Another group of compounds of the invention are: Formula (ID): [Wherein, W is oxygen or sulfur.

ＲはＣ１−、アルキル（フェニル）９、Ｃ７−８アルケニル（フェニル）、、Ｃ ト８アルキニル（フェニル）いＣ８−８シクロアルキルまたはＣｌ−Ｓアルキル ＣＳ−ａンクロアルキル： ｐは０ないし２： ｎは０ないし６： ｍは０ないし６： Ａは結合、−ＣＨ＝ＣＨ−１−Ｃ＝Ｃ−１酸素、イオウまたはＮＲＩ　。R is C1-, alkyl (phenyl) 9, C7-8 alkenyl (phenyl), C 8-alkynyl (phenyl) C8-8 cycloalkyl or Cl-S alkyl CS-a-ancroalkyl: p is 0 to 2: n is 0 to 6: m is 0 to 6: A is a bond, -CH=CH-1-C=C-1 oxygen, sulfur or NRI.

Ｒ１は水素、０１−、アルキルまたはフェニルＣｌ−４アルキルであって；Ａｒ はアリールまたはへテロアリール（それぞれ所望により置換されていてもよい） を意味する］ で表される化合物またはその塩である。R1 is hydrogen, 01-, alkyl or phenylCl-4alkyl; Ar is aryl or heteroaryl (each optionally substituted) ] It is a compound represented by or a salt thereof.

式（ＩＤ）１．：おいて、鎖−（ＣＨ，）、Ａ（ＣＨｚ）、Ａｒが、環の２−ま たは３−位いずれかに結合していてもよい。Formula (ID)1. : where the chain -(CH,), A(CHz), Ar is the 2- or or the 3-position.

本発明の特別な化合物は、 （±）Ｅ−およびＺ−１−ペンチル−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチ ニルコピペリジン塩酸塩、 （±）Ｅ−１−ペンチルー３−［２−（４−ビフェニル）エテニルコーピペリジ ン塩酸塩、 （±）Ｅ−１−ペンチル−３−［２−（１−ナフチル）エチニル］−ピベリンン 塩酸塩、 （±）Ｅ−１−ペンチル−３−［２−（４−クロロフェニル）エチニル］−ピペ リジン塩酸塩、 ２−［２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）エチル］−１−ベンチルビ ペリノンオキサル酸塩、 ２−［２−（４−フルオロフェノキン）エチル］−１−ペンチルピペリジンオキ サル酸塩、 エンド−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］トロパンオキサル酸塩 、エンド３［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−８−アザビシクＯ ＣＳ。Special compounds of the invention are: (±) E- and Z-1-pentyl-3-[2-(4-fluorophenyl)ethyl Nilcopiperidine hydrochloride, (±)E-1-pentyl-3-[2-(4-biphenyl)ethenylcopiperidi hydrochloride, (±)E-1-pentyl-3-[2-(1-naphthyl)ethynyl]-piverine hydrochloride, (±)E-1-pentyl-3-[2-(4-chlorophenyl)ethynyl]-pipe lysine hydrochloride, 2-[2-(3,4-methylenedioxyphenoxy)ethyl]-1-bentilbi perinone oxalate, 2-[2-(4-fluorophenoquine)ethyl]-1-pentylpiperidine oxy salate, Endo-[2-(3,4-dichlorophenoxy)ethyl]tropaneoxalate , endo3[2-(3,4-dichlorophenoxy)ethyl]-8-azabicic O C.S.

２．１］オクタンオキサル酸塩、 エンド３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−８−（ｎ−ペンチ ル）−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタンオキサル酸塩、２−（４−フル オロフェノキンメチル）−４−ペンチルモルホリンオキサル酸塩、 ２−（３，４−ジクロロフェノキシメチル）−４−ペンチルモルホリンオキサル 酸塩、 ２−［２−（４−ベンジルフェノキシ）エチルコー１−ペンチルピペリジンオキ サル酸塩１／２水和物、 ２−［２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペリジン塩酸塩 、２−［２−（２−ジベンゾフラニルオキシ）エチル］−１−ペンチルピペリジ ンオ、キサル酸塩、 ２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピペリジン オキサル酸塩、 ２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−シナミルピペリジン オキサル酸塩１／２水和物、 ４−［２−（２−ジベンゾフラニルオキシ）エチル］−１−ペンチルピペリジン 塩酸塩、 ２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）メチル］−４−ブチルチオモルホリンオ キサル酸塩、 ４−［２−（２−ジベンゾフラニルオキシ）エチル］−１−ンナミルピペリジン オキサル酸塩、および エンド３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチルクー８−ンナミルー８ −アザビシクロ［３，２，１］オクタンオキサル酸塩水和物を包含する。2.1] octane oxalate, Endo 3-[2-(3,4-dichlorophenoxy)ethyl]-8-(n-pentyl )-8-azabicyclo[3,2,1]octane oxalate, 2-(4-fluor orofenoquine methyl)-4-pentylmorpholine oxalate, 2-(3,4-dichlorophenoxymethyl)-4-pentylmorpholine oxal acid salt, 2-[2-(4-Benzylphenoxy)ethyl-1-pentylpiperidine oxy salate hemihydrate, 2-[2-(4-Benzylphenoxy)ethyl]-1-methylpiperidine hydrochloride , 2-[2-(2-dibenzofuranyloxy)ethyl]-1-pentylpiperidi xalate, 2-[2-(3,4-dichlorophenoxy)ethyl]-1-pentylpiperidine oxalate, 2-[2-(3,4-dichlorophenoxy)ethyl]-1-cinamylpiperidine oxalate hemihydrate, 4-[2-(2-dibenzofuranyloxy)ethyl]-1-pentylpiperidine hydrochloride, 2-(4-benzyloxyphenoxy)methyl]-4-butylthiomorpholinol xalate, 4-[2-(2-dibenzofuranyloxy)ethyl]-1-namilpiperidine oxalate, and Endo 3-[2-(3,4-dichlorophenoxy)ethylcou8-namiru8 - Azabicyclo[3,2,1]octane oxalate hydrate.

式（Ｉ）の化合物が１個またはそれ以上の不斉中心を有していてもよいことが理 解されよう。かかる化合物は、光学活性異性体（エナンチオマー）として存在す る。純粋なエナンチオマーも、ラセミ混合物（各エナンチオマー５０％）も、そ して２つのエナンチオマーの等量でない混合物も本発明の範囲内である。さらに 、可能なすべてのジアステレオマー形態（純粋なエナンチオマーおよびその混合 物）も本発明の範囲内である。さらに、八が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、その化 合物は幾何異性体として存在し、本発明は、かかる異性体およびその混合物のす べてを包含する。本発明化合物を、当該分野で知られた方法と類似の方法により 合成することができる。それゆえ、本願は、さらなる態様において、式（１）の 化合物の合成法を提供する。該合成法は、（ａ）〜（ｉ）よりなり、その後、所 望により塩を形成させてもよい。It is understood that compounds of formula (I) may have one or more asymmetric centers. It will be understood. Such compounds may exist as optically active isomers (enantiomers). Ru. Both the pure enantiomer and the racemic mixture (50% of each enantiomer) Also within the scope of this invention are unequal mixtures of the two enantiomers. moreover , all possible diastereomeric forms (pure enantiomers and their mixtures) ) are also within the scope of the present invention. Furthermore, when 8 is -CH=CH-, the chemical The compounds exist as geometric isomers and the present invention covers all such isomers and mixtures thereof. all-encompassing. The compounds of the present invention are prepared by methods analogous to those known in the art. Can be synthesized. Therefore, in a further aspect, the present application provides that the formula (1) Provides methods for synthesizing compounds. The synthesis method consists of (a) to (i), and then Salts may be formed if desired.

（ａ）　ＡがＯＳＳまたはＮＲＩである式（１）の化合物については、式（ＩＩ ）　： ［式中、Ｗ、に、Ｒおよびｎは式（Ｔ）に関して記載したものと同じであって、 Ａ１はＯＳＳまたはＮＲＩを意味する］で示される化合物と、式Ｌ（ＣＨ２）− Ａｒ　［式中ｍおよびＡｒは式（Ｉ）に関して記載したものと同じであって、Ｌ は脱離基を意味するコで示される化合物との反応； （ｂ）　ＡがＯＳＳまたはＮＲ’である式（１）の化合物については、式（ＩＩ Ｉ）　： ［式中Ｒ，Ｗ１に、Ｌｌ、ｍおよびｎは前記定義に同じ］で示される化合物と、 式Ｘ’Ａｒ　［式中、Ａｒは式（Ｉ）に関して記載したものと同じであって、Ｘ ′はＬＩは核性の基により置換されつる基を意味する］で示される化合物と、式 ＨＡ’（ＣＨり−Ａｒ　Ｅ式中、ｍおよびＡｒは式（Ｉ）に関して記載したもの と同じであって、Ａ１は式（ＩＩ）に関して記載したものと同じ］で示される化 合物との反応：あるいは、（ｃ）　ＡがＮＲＩである式（１）の化合物について は、式（ＩＶ）　： ［式中、Ｒ４は基−（ＣＨｚ）−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＯＸＣＨｘ）−＋Ａｒまたは− （ＣＨ２）、−＋Ｃ（０）Ｎ（Ｒ’ＸＣＨ２）、Ａｒであって、ｋＳＷ、Ｒ，ｎ 、ｍおよびＡｒは式（Ｉ）に関して記載したものと同じコで示される化合物の還 元： （ｄ）　Ａが結合である式（１）の化合物については、式（Ｖ）： （ｇ）　ＷがＣＨ，、ｋが０、ＡがＯＳＳ、ＮＲＩまたは結合である化合物にっ ＬＸｆ１寸− アルカリ金属を意味する］で示される化合物との反応；（ｅ）　化合物ＲＬ”　 （ＬＩは脱離基）との反応による式（ＶＩ）　：［式中、Ｗ、ｋＳｎ、ｍ、Ａお よびＡｒは式（Ｉ）に関して記載したものと同じ］で示される化合物中へのＲ基 の導入。(a) For compounds of formula (1) where A is OSS or NRI, formula (II ): [where W, R and n are the same as described for formula (T), A1 means OSS or NRI] and a compound represented by the formula L(CH2)- Ar [where m and Ar are the same as described for formula (I), and L Reaction with a compound represented by ko which means a leaving group; (b) For compounds of formula (1) where A is OSS or NR', formula (II I): A compound represented by [Formula R, W1, Ll, m and n are the same as defined above], Formula X'Ar [wherein Ar is the same as described for formula (I), and ' means a group substituted with a nuclear group] and a compound represented by the formula HA'(CHri-Ar　E formula, m and Ar are as described for formula (I) and A1 is the same as described for formula (II)] Reaction with a compound: Alternatively, (c) for a compound of formula (1) where A is NRI is the formula (IV): [Wherein, R4 is a group -(CHz)-N(R')C(OXCHx)-+Ar or - (CH2), -+C(0)N(R'XCH2), Ar, kSW, R, n , m and Ar are the same as those described for formula (I). Original: (d) For compounds of formula (1) where A is a bond, formula (V): (g) For compounds where W is CH, k is 0, and A is OSS, NRI or a bond. LXf1 size- means an alkali metal]; (e) Compound RL'' Formula (VI) by reaction with (LI is a leaving group): [where W, kSn, m, A and and Ar are the same as those described for formula (I)] Introduction of.

（ｆ）　Ａが０、Ｓ％ＮＲＩまたは結合である化合物については、式（ＶＩＩ） 　： ［式中、Ｗ、に、Ａ、Ａｒ％ｎおよびｍは前記定義に同じであって、Ｒ５はｃ１ 〜７アルキル（フェニル）＝、Ｃｘ−ｔアルケニル（フェニル）−１Ｃｚ−７ア ルキニル（フェニル）、またはＣｌ−７アルキルＣ３−６シクロアルキルを意味 する〕で示される化合物の還元： 式（ＶＩＩＩ）　： 式（ｖＩＩＩ） ［式中、Ｒｓ　ＡＳＡｒｓ　ｍおよびｎは前記定義に同じであって、Ｘ“は対イ オンを意味する］ で示される化合物の還元； （ｈ）　Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物については、式（ＩＸ）　： 式（ＩＸ） ［式中、ＷＳｋ、Ｒおよびｎは前記定義に同じ］で示される化合物と、Ａｒ基を 導入するのに役立つ試薬との反応；（ｉ）　別の式（１）の化合物への式（１） の化合物の相互変換（例えば、八が−ＣＨ！−ＣＨ！−である化合物へのＡが− ＣＨ＝ＣＨ−である化合物の還元）方法（ａ）において、式（ＩＩ）の化合物と 化合物Ｌ（ＣＨｚ）−Ａｒとの間の反応を、基りおよびｍの値の性質に応じた条 件で行うことができる。例えば、Ｌがハロゲンまたはトシレートまたはメシレー トのごときスルホン酸基であって、ｍがＯ以外の場合には、所望により塩基が存 在していてもよい溶媒中で、標準的な条件下で反応を行う。フッ素置換アリール 化合物Ｆ−Ａｒを方法（ａ）に用いる場合には（ｍがＯである化合物を合成する ために）、ジメチルホルムアミドのごとき不活性溶媒中、水素化ナトリウムのご とき強塩基の存在下で反応を行う。好ましくは、アリール基を、ＣＦ、またはＮ Ｏｌのごとき活性化基で置換する。(f) For compounds where A is 0, S%NRI or a bond, formula (VII) ： [In the formula, W, A, Ar%n and m are the same as defined above, and R5 is c1 ~7alkyl(phenyl)=,Cx-talkenyl(phenyl)-1Cz-7a Ruquinyl (phenyl), or Cl-7 alkyl C3-6 cycloalkyl Reduction of the compound represented by: Formula (VIII): Formula (vIII) [In the formula, Rs ASArs m and n are the same as defined above, and X" is the opposite means on] Reduction of the compound represented by; (h) For compounds where A is -CH=CH-, formula (IX): Formula (IX) A compound represented by [wherein WSk, R and n are the same as defined above] and an Ar group Reaction with a reagent useful for introducing; (i) formula (1) into another compound of formula (1); (For example, interconversion of compounds in which A is -CH!-CH!- to a compound in which 8 is -CH!-CH!- Reduction of compounds in which CH=CH-) In method (a), a compound of formula (II) and The reaction between the compound L(CHz)-Ar was carried out under conditions depending on the nature of the base and the value of m. This can be done on a case-by-case basis. For example, L is halogen or tosylate or mesylate If m is other than O, a base may be present if desired. The reaction is carried out under standard conditions in an optionally present solvent. fluorine-substituted aryl When using the compound F-Ar in method (a), (synthesize a compound in which m is O) ), in an inert solvent such as dimethylformamide, and in sodium hydride. When the reaction is carried out in the presence of a strong base. Preferably, the aryl group is CF or N Substitution with an activating group such as Ol.

式（ＩＩＩ）の化合物と式ＨＡ’（ＣＨｚ）−Ａｒの化合物との間の反応（方法 （ｂ））を、Ｌ′およびＡの性質に応じた条件下で行うことができる。例えば、 Ｌ＋がヒドロキシ、ｍが０であって、Ａ１が酸素またはイオウである場合には、 アゾギ酸ジエチルおよび亜リン酸トリフェニルの存在下で行う。かかる反応は、 ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応として知られている（ンンセシス（Ｓｙｎ ｔｈｅｓｉｓ）　、　１９８１年１月に記載）。別法として、脱離基Ｌ１が、例 えば、ハロゲン原子またはスルホニルオキシ基（例えばメタン−スルホニルオキ シまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ）であってもよい。この場合、０ないし ２００℃の温度範囲において、溶媒の存在下または不存在下で反応を行う。Reaction between a compound of formula (III) and a compound of formula HA'(CHz)-Ar (method (b)) can be carried out under conditions depending on the nature of L' and A. for example, When L+ is hydroxy, m is 0, and A1 is oxygen or sulfur, Performed in the presence of diethyl azoformate and triphenyl phosphite. Such a reaction is This is known as the Mitsunobu reaction (Syn thesis), January 1981). Alternatively, the leaving group L1 may be e.g. For example, a halogen atom or a sulfonyloxy group (e.g. methane-sulfonyloxy) or p-toluenesulfonyloxy). In this case, 0 or The reaction is carried out in the temperature range of 200° C. in the presence or absence of a solvent.

方法（Ｃ）による式ＯＶ）の化合物の還元を、当該分野で知られた方法（例えば 水素化リチウムアルミニウムのごとき還元剤を使用して）により行うことができ る。便利には、式（Ｉｖ）の化合物を合成しく例えば後記するごと（）、ついで 、化合物（ｍ自体を単離することなく、「ワン・ポット」反応（’　ｏｎｅ　ｐ ｏｔ’ｒｅａｃｔｉｏｎ）で還元することができる。Reduction of the compound of formula OV) by method (C) can be carried out by methods known in the art, e.g. (using a reducing agent such as lithium aluminum hydride) Ru. Conveniently, the compound of formula (Iv) can be synthesized, for example, as described below (), and then , without isolating the compound (m itself) in a “one pot” reaction (’one p reaction).

方法（ｄ）における式（Ｖ）の化合物と式Ｘ’Ａｒの化合物との間の反応を、炭 素−炭素結合の生成について当業者に知られた標準的条件下で行うことができる 。The reaction between the compound of formula (V) and the compound of formula X'Ar in process (d) is carried out on charcoal. can be carried out under standard conditions known to those skilled in the art for the formation of element-carbon bonds. .

方法（ｅ）による式（ＶＩ）とＲＬ”との反応を、例えばジメチルホルムアミド のごとき溶媒中で慣用的方法で行ってもよい。脱離基Ｌ２は、例えば臭素または 塩素のごときハロゲン、アセトキンまたはクロロアセトキシのごときアシルオキ ごときスルホニルオキシ基であってもよい。Ｌ！がハロゲンの場合、好ましくは 、炭酸カリウムのごとき弱塩基の存在かで反応を行う。そして、Ｌｚがスルホニ ルオキシの場合には、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドのごとき 強塩基を用いてもよい。The reaction of formula (VI) with RL'' according to method (e) is carried out, for example, in dimethylformamide. This may be carried out in a conventional manner in a solvent such as. The leaving group L2 is, for example, bromine or Halogens such as chlorine, acyloxylates such as acetoquine or chloroacetoxy It may also be a sulfonyloxy group such as a sulfonyloxy group. L! is halogen, preferably The reaction is carried out in the presence of a weak base such as potassium carbonate. And Lz is sulfony in the case of hydrogen, such as sodium hydride or potassium t-butoxide. A strong base may also be used.

方法（ｆ）による式（ＶＩＩ）の化合物の還元を、水素化リチウムアルミニウム のごとき標準的な還元剤を用いて行ってもよい。Reduction of the compound of formula (VII) by method (f) is carried out using lithium aluminum hydride. This may be done using standard reducing agents such as.

方法（ｇ）による式（ＶＩＩＩ）の化合物の還元を、白金、パラジウムまたは酸 化白金のごとき貴金属を用い、適当にはアルコール（例えばエタノール）のごと き溶媒中で、例えば水素化により行ってもよい。The reduction of the compound of formula (VIII) by method (g) can be carried out using platinum, palladium or acid. Precious metals such as platinum chloride, and suitable alcohols (e.g. ethanol) are used. The reaction may be carried out, for example, by hydrogenation in a solid solvent.

Ａｒ（ＣＨｚ）−−＋Ｐ（ＯＸＯＡＩ　ｋ）ｚで示されるジエチルホスホネート のごときワズワースーエモンズ（Ｔａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅａ＋ｍｏｎｓ）試薬、 または式Ａｒ（ＣＨｚ）−＋ＩＰＰｈｌＸ　（ここにＸはアニオン）で示される ウィティヒ（ｆｉｔｔｉｇ）試薬（これらは市販されているかまたは既知方法で 合成できる）を用いて方法（ｈ）を行ってもよい。所望により１５−クラウン− ５または１８−クラウン−６のごときクラウンエーテルを含有していてもよいテ トラヒドロフランのごとき溶媒中、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキ シドのごとき強塩基の存在下で反応を行ってもよい。Diethylphosphonate represented by Ar(CHz)--+P(OXOAIk)z Wadsworth-Ea+mons reagent, such as or represented by the formula Ar(CHz)-+IPPhlX (where X is an anion) Fittig reagents (these are commercially available or The method (h) may be carried out using a compound that can be synthesized. 15-crowns as desired Teeth which may contain crown ethers such as 5 or 18-crown-6. Sodium hydride or potassium t-butoxide in a solvent such as trahydrofuran. The reaction may be carried out in the presence of a strong base such as a sid.

方法（ｉ）による相互変換反応を、当該分野でよく知られた方法により行っても よい。よって、例えば、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物（Ｉ）の、ＡがＣＨｘ 　ＣＨｌ−である化合物（Ｉ）への変換を、触媒を用いた還元により行ってもよ い。The interconversion reaction according to method (i) may be carried out by methods well known in the art. good. Therefore, for example, in compound (I) where A is -CH=CH-, A is CHx Conversion to compound (I) which is CHl- may be carried out by reduction using a catalyst. stomach.

ＷがＣＨ，でｋが０である式（ＩＩ）の化合物を、Ｒが水素である対応する化合 物から、標準的条件下でのアルキル化により合成することができる。例えば、Ｒ がｎ−ペンチルである式（ＩＩ）の化合物を、ヨードアルカンの存在下、炭酸カ リウムまたはジメチルホルムアミドのごとき塩基の存在下において、メチルエチ ルケトンあるいはエタノールのごとき０１−４アルカノールのごとき溶媒中にお いて、Ｒが水素である前駆体から、臭化ｎ−ペンチルのごときハロゲン化ｎ−ペ ンチルとの反応により合成することができる。Ｒが水素である式（ＩＩ）の対応 する化合物は市販されており、文献においても知られており、また標準的方法に より合成することができる（例えば対応する２、３−または４−ヒドロキシアル キル−ピリジンの還元による）。Compounds of formula (II) in which W is CH, and k is 0, are combined with the corresponding compounds in which R is hydrogen. can be synthesized from compounds by alkylation under standard conditions. For example, R is n-pentyl in the presence of iodoalkane. Methyl ethyl in a solvent such as a ketone or a 01-4 alkanol such as ethanol. halogenated n-pentyl bromide, such as n-pentyl bromide, from a precursor in which R is hydrogen. It can be synthesized by reaction with ethyl. Correspondence to formula (II) where R is hydrogen Compounds that do this are commercially available, known in the literature, and can be easily (e.g. the corresponding 2, 3- or 4-hydroxyalkyl) (by reduction of kill-pyridine).

別法として、ＷがＣＨ２、ｋが０でＡ１が酸素である式（ＩＩ）の化合物を、式 （Ｘ）式（Ｘ） ［式中、Ｒおよびｎは式（Ｉ）に関して記載したのと同じであって、Ｘ−は対イ オンを意味する］ で示される化合物を還元することにより合成することができる。Alternatively, compounds of formula (II) in which W is CH2, k is 0 and A1 is oxygen may be (X) Formula (X) [wherein R and n are the same as described for formula (I), and X- is the opposite means on] It can be synthesized by reducing the compound represented by.

化合物（Ｘ）を、標準的な文献記載の方法により合成してもよい。Compound (X) may be synthesized by standard literature methods.

ＷがＣＨＩ、ｋが２、ＡＩが酸素、Ｒがメチルであって、ｎが２である式（ＩＩ ）の化合物を、トロビノンとトリエチルホスホノ酢酸との反応、ついで、例えば 触媒による水素化を用いた還元を行い３−エトキシカルボニルメチル置換トロＩ くンを得、水素化リチウムアルミニウムを用いてこれをさらに還元して対応する あ３−（２−ヒドロキシエチル）トロパンを得ることにより合成してもよい。対 応する２−置換化合物を同様の方法で合成してもよい。W is CHI, k is 2, AI is oxygen, R is methyl, and n is 2, ) can be reacted with trobinone and triethylphosphonoacetic acid, followed by e.g. Reduction using catalytic hydrogenation yields 3-ethoxycarbonylmethyl-substituted TroI This is then further reduced using lithium aluminum hydride. It may be synthesized by obtaining 3-(2-hydroxyethyl)tropane. versus Corresponding 2-substituted compounds may be synthesized in a similar manner.

Ｗが酸素、イオウまたは結合である式（ＩＩ）の化合物を、Ｗが−ＣＨ２−であ る化合物について上記した標準的条件下でのアルキル化により、Ｒが水素である 対応する化合物から合成してもよい。Compounds of formula (II) where W is oxygen, sulfur or a bond, when W is -CH2- alkylation under the standard conditions described above for compounds in which R is hydrogen. It may also be synthesized from corresponding compounds.

Ｗがイオウである式（ＩＩ）の化合物も、式（ＸＩ）　：式（ＸＩ） ［式中、ｎは式（１）について記載したのと同じ、Ａｌｋは０１−６アルキル基 （例えばエチル）であって、Ｒ６は前記した基Ｒまたは−ＣσＰを意味するコで 示されるエステルの還元により合成することができる。ジエチルエーテルまたは テトラヒドロフランのごとき溶媒中、水素化リチウムアルミニウムのごとき還元 剤を用いて還元を行ってもよい。式（ＸＩ）の化合物を、Ｒ１が水素である対応 する化合物をＮ−アルキル化またはアシル化することにより合成してもよい。ｎ が１でＲ１が水素である式（Ｈ）のエステルはＥＰＡ第２２６２６７号に記載さ れている。Compounds of formula (II) in which W is sulfur also have formula (XI): formula (XI) [In the formula, n is the same as described for formula (1), Alk is a 01-6 alkyl group (e.g. ethyl), and R6 is the group R or -CσP as described above. It can be synthesized by reduction of the ester shown. diethyl ether or Reduction of lithium aluminum hydride in solvents such as tetrahydrofuran Reduction may be carried out using an agent. Compounds of formula (XI) in which R1 is hydrogen It may also be synthesized by N-alkylating or acylating a compound. n is 1 and R1 is hydrogen as described in EPA No. 226267. It is.

ＷおよびＡが両方とも酸素であって、ｎが１である式（Ｈ）の化合物を、対応す るモルホリンカルボン酸を還元することにより合成してもよい。モルホリンカル ボン酸自体を、例えば酸加水分解により対応するシアノモルホリンから合成して もよい。シアノモルホリンを、例えば、２−クロロアクリロニトリルのごとき２ −ハロアクリロニトリルと適当な置換アミノエタノールＨＯ（ＣＨｌ）２ＮＨＲ との反応により合成してもよい（テトラヒドロン・レターズ（Ｔｅｔｔ、　Ｌｅ ｔｔｓ、　）第３２巻、２２８１頁（１９９１年）に記載されている）。Compounds of formula (H) in which W and A are both oxygen and n is 1 are It may also be synthesized by reducing morpholine carboxylic acid. Morpholincal The bonic acid itself can be synthesized from the corresponding cyanomorpholine by e.g. acid hydrolysis. Good too. Cyanomorpholine, such as 2-chloroacrylonitrile -Haloacrylonitrile and appropriately substituted aminoethanol HO(CHl)2NHR It may also be synthesized by reaction with (tetrahydrone letters (Tett, Le tts, Volume 32, page 2281 (1991)).

ＡＩが酸素である式（ＩＩ）の化合物において、標準的同族体化法（例えばアル コールからの対応するハロアルキル、シアノアルキルおよびエステル誘導体への 連続的変換）によりｎの値を増加させてもよい。ついで、エステルを還元してア ルコールにすることによりｎを１だけ増加させる。In compounds of formula (II) where AI is oxygen, standard homologation methods, e.g. Cole to the corresponding haloalkyl, cyanoalkyl and ester derivatives The value of n may be increased by continuous conversion). Then, the ester is reduced to form a By making it a lucor, n is increased by 1.

Ａ１がイオウまたはＮＲＩである式（Ｈ）の化合物を、式（ＩＩ）のヒドロキシ 化合物から、当該分野でよく知られた方法により、対応するハロゲン化物を経て 合成することができる。A compound of formula (H) in which A1 is sulfur or NRI can be substituted with hydroxy of formula (II) from the compound via the corresponding halide by methods well known in the art. Can be synthesized.

ＬｌがＯＨである式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物について記載し たようにして合成することができるし、Ｌｌがハロゲン原子またはメシルオキシ あるいはトシルオキシ基である式（ＩＩＩ）の化合物を、慣用的方法で、対応す るアルコールから合成することができる。Compounds of formula (III) in which Ll is OH are described for compounds of formula (II). It can be synthesized as follows, and Ll is a halogen atom or mesyloxy Alternatively, a compound of formula (III), which is a tosyloxy group, can be added to the corresponding compound in a conventional manner. It can be synthesized from alcohol.

Ｒ４が基−（ＣＨり−ＩＮ（Ｒ’）Ｃ（ＯＸＣＨＩ）−Ａｒｔ’ある式（ＩＶ） （Ｄ化合物ヲ、例えばＲ４が−（ＣＨＪ−＋Ｃ０ｚＨである対応する化合物また は酸塩化物、エステルまたは無水物のごときその活性化誘導体と、式ＨＮ（ＲＩ ＸＣＨり−のアミンとを反応させることにより合成することができる。酸自体を 用いる場合、アミンとの反応をカップリング剤の存在下で行うべきであることが 理解されよう。カルボン酸それ自体を、例えば対応するアルコール（すなわちＡ １が酸素である式（ＩＩ）の化合物）の酸化により合成してもよい。Formula (IV) where R4 is a group -(CH-IN(R')C(OXCHI)-Art' (Compound D, for example, the corresponding compound in which R4 is -(CHJ-+C0zH) or is combined with activated derivatives thereof such as acid chlorides, esters or anhydrides and with the formula HN(RI It can be synthesized by reacting XCH with an amine. the acid itself If used, the reaction with the amine should be carried out in the presence of a coupling agent. be understood. The carboxylic acid itself can be substituted with, for example, the corresponding alcohol (i.e. A It may also be synthesized by oxidation of a compound of formula (II) in which 1 is oxygen.

式（Ｖ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と同様の方法で合成することができ る。Compounds of formula (V) can be synthesized in a similar manner to compounds of formula (III). Ru.

必要な鎖の伸長を、当該分野で知られた方法により行ってもよい。The necessary chain extension may be performed by methods known in the art.

例えば前記（ａ）ないしくｄ）の方法いずれかにより、ＲがＮ−保護基により置 換された式（ＩＩ）ないしくｍの類似の中間体を用いて式（ＶＩ）の化合物を合 成してもよい。後にＮ−保護基を、当該分野でよく知られた方法により除去する 。For example, by any of the methods (a) to d) above, R is substituted with an N-protecting group. Compounds of formula (VI) are synthesized using analogous intermediates of formula (II) or may be completed. The N-protecting group is then removed by methods well known in the art. .

適当な保護基は、ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチルのごと きアラルキル基およびアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、メトキシ カルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキンカルボニルまたはペンジルオキ シ力ルボニルのごときアシル基を包含する。ベンジルのごときアンル基を加水分 解により開裂してもよい。Ｎ−保護基がアラルキルであり、化合物が式ＣＩ）で ある場合、この反応により、式（１）のある化合物を、式（１）の別の化合物に 変換する手段が提供されることが理解されよう。Suitable protecting groups include benzyl, diphenylmethyl or triphenylmethyl. Aralkyl groups and acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, methoxy carbonyl, ethoxycarbonyl, t-butquine carbonyl or penzyloxycarbonyl Includes acyl groups such as carbonyl. Hydrolyzing anlu groups such as benzyl may be cleaved by solution. the N-protecting group is aralkyl and the compound is of formula CI) In some cases, this reaction converts one compound of formula (1) into another compound of formula (1). It will be appreciated that means are provided for converting.

式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物と適当な酸誘導体（例えば酸塩化 物または無水物）との反応により合成してもよい。A compound of formula (VII) can be combined with a compound of formula (VI) and a suitable acid derivative (e.g. acid chloride). or anhydride).

式（ＶＩＩＩ）の化合物を前記方法（ａ）ないしくｅ）記載の一般的方法を用い て合成してもよい。The compound of formula (VIII) is prepared using the general methods described in methods (a) to e) above. It may be synthesized by

式（ＩＸ）の化合物を、慣用的方法、例えば、Ａ宜が酸素である式（ＩＩ）の化 合物の酸化または対応するエステルの変換（例えば加水分解および塩化チオニル およびＮ、○−ジメチルーヒドロキシルアミンとの反応、ついで、得られたＮ− メチル−Ｎ−メトキシ−カルボキシアミドを水素化ジイソブチルアルミニウムを 用いて還元）により合成することができる。ｎが１である式（ＩＸ）の化合物を 、対応するｎが０である化合物から、種々の方法により合成することができる。Compounds of formula (IX) can be converted to compounds of formula (II) in a conventional manner, e.g. Oxidation of compounds or conversion of the corresponding esters (e.g. hydrolysis and thionyl chloride) and N,○-dimethyl-hydroxylamine, and then the obtained N- Methyl-N-methoxy-carboxyamide diisobutylaluminum hydride can be synthesized by (reduction). A compound of formula (IX) where n is 1 , can be synthesized by various methods from the corresponding compound where n is 0.

例えば、ｎが０であるアルデヒドを塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホ ニウムおよびカリウムｔ−ブトキシドで処理し、ついで、強酸（例えば濃硫酸） で処理し、ｎが１であるアルデヒドを得ることができる。別法として、ＥＰＡ第 ３６３０８５号記載のごとく、アルデヒドを対応するシアノメチル誘導体に変換 し、ついで、酸加水分解を行いＮ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキシアミドに変 換し、ついで、還元することもできる。これらの方法もまた高級な同族体を形成 するのに用いることができる。For example, an aldehyde where n is 0 is converted into (methoxymethyl)triphenylphosphochloride. treatment with sodium and potassium t-butoxide, followed by treatment with a strong acid (e.g. concentrated sulfuric acid). An aldehyde in which n is 1 can be obtained. Alternatively, EPA No. Converting the aldehyde to the corresponding cyanomethyl derivative as described in No. 363085 Then, acid hydrolysis is performed to convert it to N-methyl-N-methoxycarboxamide. You can also exchange it and then give it back. These methods also form higher congeners It can be used to

式（１）の化合物をエナンチオマー混合物として得る場合、分割試薬の存在下で の結晶化あるいはクロマトグラフィー（例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用）の ごとき慣用的方法によりこれらを分離してもよい。When the compound of formula (1) is obtained as an enantiomeric mixture, in the presence of a resolving reagent, crystallization or chromatography (e.g. using a chiral HPLC column) of These may be separated by conventional methods such as.

本発明化合物が、例えばニューロンにおいて、高カルシウム流入遮断活性を示す ことが見いだされた。かかる化合物は、哺乳動物、特にヒトの脳細胞におけるカ ルシウム蓄積に関連した症状および疾患を治療するのに有用であると期待される 。例えば、かかる化合物は、酸素欠乏症、例えば卒中をはじめとする虚血症、偏 頭痛、てんかん、外傷性■傷、エイズ関連痴呆、アルツハイマー症および老化に よる記憶障害のごとき神経変性、アルコール耽溺禁断症状のごとき薬剤耽溺禁断 症状の治療に有用であると期待される。The compound of the present invention exhibits high calcium influx blocking activity, for example in neurons. It was discovered that Such compounds have been shown to be active in brain cells of mammals, especially humans. Expected to be useful in treating symptoms and diseases associated with lucium accumulation . For example, such compounds may be used to treat conditions such as anoxia, ischemia, including stroke, For headaches, epilepsy, traumatic injuries, AIDS-related dementia, Alzheimer's disease and aging. Neurodegeneration, such as memory impairment, and drug withdrawal, such as alcohol withdrawal symptoms. It is expected to be useful in treating symptoms.

それゆえ、本発明のさらなる態様において、哺乳動物の脳細胞におけるカルシウ ム蓄積により引き起こされるかまたは悪化させられる症状あるいは疾患の治療法 が提供される。該治療法は、治療を要する対象に有効量の式（Ｉ）の化合物また はその医薬上許容される塩を投与することからなる。よって、例えば、本発明は 、酸素欠乏症、例えば卒中をはじめとする虚血症、偏頭痛、てんかん、外傷性脳 損傷、エイズ関連痴呆、アルツハイマー症および老化による記憶障害のごとき神 経変性、アルコール耽溺禁断症状のごとき薬剤耽溺禁断症状の治療法を提供し、 該治療法は、治療を要する治療を要する対象に有効量の式（Ｉ）の化合物または その医薬上許容される塩を投与することからなる。Therefore, in a further aspect of the invention, calcium in mammalian brain cells is Treatment of symptoms or diseases caused or aggravated by mucous accumulation is provided. The method of treatment comprises administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of formula (I) or comprises administering a pharmaceutically acceptable salt thereof. Thus, for example, the present invention , anoxia, ischemia including stroke, migraine, epilepsy, traumatic brain injury. diseases such as memory loss, AIDS-related dementia, Alzheimer's disease and age-related memory loss. We provide treatments for drug addiction withdrawal symptoms such as degeneration and alcohol addiction withdrawal symptoms. The method of treatment comprises administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of formula (I) or comprising administering a pharmaceutically acceptable salt thereof.

また、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）の脳細胞におけるカルシウムの蓄積に より引き起こされるかまたは悪化させられる症状あるいは疾患を治療する医薬品 の製造における式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供す る。In addition, the present invention relates to calcium accumulation in mammalian (e.g., human) brain cells. medicines that treat symptoms or diseases caused or aggravated by Provided is the use of a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of Ru.

医薬中に使用する際、本発明化合物は、通常、標準的な医薬組成物の形で投与さ れる。それゆえ、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはそ の医薬上許容される塩ならびに医薬上許容される担体または賦形剤からなる医薬 組成物を提供する。本発明化合物を、いかなる慣用的方法（例えば経口的、非経 口的、頬側から、直腸からまたは経皮的投与）により投与してもよく、医薬組成 物を投与方法に適用させることができる。When used in medicine, the compounds of the invention are usually administered in the form of standard pharmaceutical compositions. It will be done. The invention therefore provides, in a further aspect, compounds of formula (I) or and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. A composition is provided. The compounds of the present invention can be administered in any conventional manner (e.g., orally, parenterally). The pharmaceutical composition may be administered by oral, buccal, rectal or transdermal administration). can be adapted to the method of administration.

経口的に投与した場合に活性のある式（１）の化合物およびその医薬上許容され る塩を、液体または固体（例えばシロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、 カプセルおよびトローチ）として処方することができる。Compounds of formula (1) that are active when administered orally and their pharmaceutically acceptable salts, liquid or solid, such as syrups, suspensions or emulsions, tablets, Can be formulated as capsules and troches).

液体処方は、一般的に、適当な液体担体（例えば、懸濁剤、保存料、香料あるい は着色剤を伴ったエタノール、グリセリン、非水溶媒（例えばポリエチレングリ コール）、油脂または水）中の本発明化合物または医薬上許容される塩の懸濁液 または溶液からなる。Liquid formulations generally include a suitable liquid carrier such as suspending agents, preservatives, flavoring agents, or ethanol, glycerin, non-aqueous solvents (e.g. polyethylene glycol) with colorants. a suspension of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt in oil or water); or consists of a solution.

固体処方を製造するために通常使用されるいかなる適当な医薬担体を用いても錠 剤形態の組成物を調製することができる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグ ネシウム、澱粉、乳糖、蔗糖およびセルロースを包含する。Tablets can be prepared using any suitable pharmaceutical carrier commonly used to produce solid formulations. Compositions in dosage form can be prepared. An example of such a carrier is stearic acid mag Includes nesium, starch, lactose, sucrose and cellulose.

カプセル形態の組成物を、通常使用されるカプセル化法を用いて製造することが できる。例えば、活性成分を含有するペレットを、標準的な担体を用い、ついで 、硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造することができる。別法として 、分散物または懸濁液を、いかなる適当な医薬担体（例えば水性ガム、セルロー ス、シリケートまたは油脂）を用いても製造することができ、ついで、得られた 分散物または懸濁液を軟ゼラチンカプセルに充填する。Compositions in capsule form can be manufactured using commonly used encapsulation methods. can. For example, pellets containing the active ingredient can be prepared using a standard carrier and then can be manufactured by filling hard gelatin capsules. alternatively , dispersion or suspension in any suitable pharmaceutical carrier such as an aqueous gum, cellulose gum, etc. It can also be produced using The dispersion or suspension is filled into soft gelatin capsules.

本発明化合物を濃縮塊注入または連続輸液により、非経口的に投与してもよい。The compounds of the invention may be administered parenterally, by bolus injection or continuous infusion.

典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油脂（例え ばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、アラキス油また はゴマ油）中の本発明化合物あるいはその医薬上許容される塩の溶液または懸濁 液からなる。別法として、溶液を凍結乾燥し、ついで、投与直前に適当な溶媒で 復元することもできる。Typical parenteral compositions include a sterile aqueous carrier or a parenterally acceptable oil or fat, such as For example, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, lecithin, arachis oil or A solution or suspension of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in sesame oil) Consists of liquid. Alternatively, the solution can be lyophilized and then added with a suitable solvent immediately before administration. It can also be restored.

液体および固体処方の両方が、シクロデキストリンのごとき医薬分野において知 られた他の賦形剤を含有していてもよい。Both liquid and solid formulations are known in the pharmaceutical field such as cyclodextrins. It may also contain other excipients.

好ましくは、組成物を、錠剤、カプセルまたはアンプルのごとき単位服用形態と する。Preferably, the composition is in unit dosage form such as tablets, capsules or ampoules. do.

好ましくは、経口用の服用形態それぞれが、式（１）の化合物またはその医薬上 許容される塩（遊離塩基に換算）を１ないし２５０ｍｇ（非経口投与用には０． １ないし６０ｍｇ）含有するものとする。Preferably, each oral dosage form contains a compound of formula (1) or its pharmaceutical 1 to 250 mg of an acceptable salt (calculated as free base) (0.0 mg for parenteral administration). 1 to 60 mg).

成人患者に対する１日の服用規則は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容さ れる塩（遊離塩基に換算）を、例えば、経口投与なら１ｍｇないし５００ｍｇの 間、好ましくは１ｍｇないし２５０ｍｇの間（例えば５ないし２００ｍｇ）であ り、静脈注射、皮下注射または筋肉内注射なら０．１ｍｇないし１００ｍｇの間 、好ましくは０．１ｍｇないし６０ｍｇの間（例えば１ないし４０ｍｇ）で投与 する。化合物を１Ｂ１ないし４回投与する。別法として、本発明化合物を連続輸 液により投与（好ましくは１日４００ｍｇまで）してもよい。よって、経口投与 による１日の全服用量は、１ないし２０００ｍｇの範囲であり、非経口投与によ る１日の全服用量は、０．１ないし４００ｍｇの範囲である。適当には、本発明 化合物を連続した治療期間（例えば１週間またはそれ以上）において投与する。The daily dosing regimen for adult patients is for the compound of formula (I) or its pharmaceutically acceptable dosage. For example, 1 mg to 500 mg of the salt (in terms of free base) for oral administration. between 1 mg and 250 mg (e.g. between 5 and 200 mg). between 0.1 mg and 100 mg for intravenous, subcutaneous, or intramuscular injection. , preferably administered at between 0.1 mg and 60 mg (e.g. 1 to 40 mg). do. Compounds are administered 1B1 to 4 times. Alternatively, the compounds of the invention may be continuously transported. It may also be administered as a liquid (preferably up to 400 mg per day). Therefore, oral administration The total daily dose ranges from 1 to 2000 mg and can be administered parenterally. The total daily dose ranges from 0.1 to 400 mg. Suitably, the present invention Compounds are administered in consecutive treatment periods (eg, one week or more).

生物学的データ Ｃａ”電流の測定 細胞の調製 １日齢のラットから背中の根部由来の感覚ニューロンを分離した（フオーダ（Ｆ ｏｒｄａ）ら、ディベロップメンタル・プレイン・リサーチ（Ｄｅｖｅｌｏｐｍ ｅｎｔａｌＢｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　、第２２巻（１９８５年）、５５ 〜〜６５頁）。細胞を力！（−ガラス上に乗せ、３日以内に使用して効果的なＣ ａ　”を流の電位クランプ（ｖｏｌｔａｇｅ　ｃｌ＋ｕｓｐ）を可能にした。biological data Measurement of Ca” current Cell preparation Sensory neurons derived from the dorsal roots were isolated from 1-day-old rats (Fooda (F orda) et al., Developmental Plain Research (Developpm) mentalBrain Research), Volume 22 (1985), 55 〜〜65 pages). Power your cells! (- Place it on glass and use it within 3 days for effective C. a” to enable voltage clamping (voltage cl+usp) of the current.

溶液 ＣｓＣ１，１３０；ＨＥＰＥＳ、１０　；ＥＧＴＡ、１０　；ＭｇＣ１ｚ、４　 ；ＡＴＰ、２（値はｍＭ）；　ＣｓＯＨでｐＨ７，２に緩衝化したもの（内部溶 液）をピペットに入れた。全細胞の記録を取る前に、細胞を通常のタイロード溶 液（Ｔｙｒｏｄｅ’　５ｓｏｌｕｔｉｏｎ）中に保った。ついで、溶液をＣａ　 ”を流の検出できる溶液に変えた。solution CsC1,130; HEPES, 10; EGTA, 10; MgC1z, 4 ; ATP, 2 (values are in mM); buffered with CsOH to pH 7.2 (internal solution liquid) into a pipette. Cells were subjected to regular Tyrode's lysis prior to whole cell recording. The sample was kept in Tyrode'5 solution. Then, the solution was ” into a solution whose flow can be detected.

Ｃａ”チャンネル電流記録用外部溶液は、ＢａＣ１ｚ、１０　；ＴＥＡ　Ｃ１， １３０ニゲルコース、１０　；ＨＥＰＥＳ、１０　；ＭｇＣｈ、１　；ＴＥＡ　 ＯＨでｐＨ７，３に緩衝化したものであった。バリウムは電流の分離を助け、電 流のカルシウム依存性不活性化が回避されるので、バリウムを電荷キャリヤーと して用いた。化合物をＤＭＳＯに溶解して２０ｍＭのストック溶液を調製した。External solution for current recording of Ca” channel was BaC1z, 10; TEA C1, 130 Nigelcose, 10; HEPES, 10; MgCh, 1; TEA It was buffered with OH to pH 7.3. Barium helps separate currents and barium as a charge carrier, since calcium-dependent inactivation of the flow is avoided. It was used as Compounds were dissolved in DMSO to prepare 20mM stock solutions.

用いる薬剤濃度において、担体（０，１％）はＣａ”“電流に同等有意な影響を 及ぼさなかった。すべての実験を２１ないし２４℃で行った。Ｌｉ５ｔ　ＥＰＣ −７増幅器を用いて全細胞電流を記録、保存し、以前記載されたのと同様（ベン ／＼ム（Ｂｅｎｈａｍ）およびチェノ（Ｔｓｉｅｎ）　、ジャーナル・オブ・フ イジオロジ−（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）（１９８８年） 、第４０４巻、７６７〜７８４頁）のＰＣベースのソフトウェアを用いる後の分 析のためにデジタル化した。At the drug concentrations used, the carrier (0.1%) had an equally significant effect on the Ca current. It didn't affect me. All experiments were performed at 21-24°C. Li5t EPC Whole-cell currents were recorded and stored using a −7 amplifier and as previously described (Ben /\Benham and Tsien, Journal of Fu Journal of Physiology (1988) , Vol. 404, pp. 767-784). Digitized for analysis.

Ｃａ”電流 ピーク電位でゲートされた背中の根部ニューロンからの１ＱｎＡまでのＣａ”チ ャンネル電流を、１０ｍＭ　Ｂａ！″を電位キャリヤーとして用いて記録した。Ca” current Ca”chip up to 1QnA from dorsal root neurons gated at peak potential. Channel current, 10mM Ba! '' was used as the potential carrier.

保持電位−８０ｍＭから試験電位０または＋１０ｍＶまで、１５分毎に電流を発 生させた。この試験電位は、電流電位関係のピーク値におけるもので、このポイ ントにおいて遮断を測定することは、保持電位の変動によるいかなる誤差も減少 させる。いくらかの細胞はＣａ”電流測定時に通常見られるゆつ（つとした電流 の減少を示した。その減少速度を対照条件で測定し、薬剤適用時間にわたって外 挿して対照値を誘導し、電流に影響した薬剤と関連づけた。２０ＨＭの薬剤によ る遮断は、薬剤適用３分後に測定された。Current is generated every 15 minutes from a holding potential of -80mM to a test potential of 0 or +10mV. Made it live. This test potential is at the peak value of the current-potential relationship; Measuring the cutoff at the point reduces any errors due to holding potential variations. let Some cells show a strong current that is normally seen when measuring Ca' current. showed a decrease in The rate of decrease was measured in control conditions and externally over the drug application time. control values were derived and correlated with the drug that affected the current. With 20HM drug The blockade was measured 3 minutes after drug application.

本発明化合物は、Ｃａ”″″電電流プラト価値対して３０ないし１００％の阻害 を医薬処方 １、静脈注射用処方 式（Ｉ）の化合物　０．１〜６０ｍｇ 水酸化ナトリウム／塩酸　添加してｐＨ約７にするポリエチレングリコール　０ 〜３０ｍ１プロピレングリコール　０〜３０ｍ１ アルコール　０〜１０ｍ１ 水　添加して１００ｍ１にする ２、濃縮塊法入用処方 式（Ｉ）の化合物　０．１〜６０ｍｇ 水酸化ナトリウム／塩酸　添加してｐＨ約７にするポリエチレングリコール　０ 〜２．５ｍ　ｌアルコール　Ｏ〜２．５ｍｌ 水　添加して５ｍｌにする 浸透圧調整剤（例えば塩化ナトリウム、デキストロースまたはマンニトール）を 添加してもよい。The compound of the present invention exhibits 30 to 100% inhibition of Ca'''' electrocurrent plateau value. a pharmaceutical prescription 1. Prescription for intravenous injection Compound of formula (I) 0.1-60 mg Sodium hydroxide/hydrochloric acid Add to adjust pH to approximately 7 Polyethylene glycol 0 ~30m1 Propylene glycol 0~30m1 Alcohol 0-10ml Add water to make 100ml 2. Concentrated block method prescription Compound of formula (I) 0.1-60 mg Sodium hydroxide/hydrochloric acid Add to adjust pH to approximately 7 Polyethylene glycol 0 ~2.5ml Alcohol O~2.5ml Add water to make 5ml osmotic agents (e.g. sodium chloride, dextrose or mannitol) May be added.

３、経口投与用錠剤 ｍｇ／錠 式（１）の化合物　２５ ラクトース　１５３ 澱粉　３３ クロスポビドン　１２ 微結晶セルロース　３０ ステアリン酸マグネシウム　２ 以下の非限定的な実施例は、式（Ｉ）の化合物の合成を説明する。3. Tablets for oral administration mg/tablet Compound of formula (1) 25 Lactose 153 Starch 33 Crospovidone 12 Microcrystalline cellulose 30 Magnesium stearate 2 The following non-limiting examples illustrate the synthesis of compounds of formula (I).

調製例１ （±）１−ペンチル−３−ピペリジルカルボン酸エチル炭酸カリウム（１２５ｇ ）を、アセトン（３７５ｍｌ）中のニペコチン酸エチル（５０ｇ、　０．３２ｍ ｏ　＋）の撹拌されている溶液に添加した。混合物を、１−ブロモペンクン（５ ０ｇｔ　ｏ、　３８ｍｍｏ　Ｉ）で１０分間処理し、ついで、室温で一晩撹拌し た。混合物を濾過し、固体をアセトンで完全に洗浄し、合一したアセトン溶液を 減圧濃縮した。残渣を炭酸カリウム飽和水溶液（２００ｍ　ｌ　）で処理し、つ いで、クロロホルム（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合一した有機抽出物を硫酸 ナトリウムで乾燥し、ついで、減圧濃縮してゴム状物質を得、これを、シリカゲ ル上のクロマトグラフィー（１：１ジエチルエーテル／軽油のグラジェント）に かけた。これにより、標記化合物をうす黄色油状物質（６５，４２ｇ、９１％） として得た。Preparation example 1 (±) Ethyl potassium carbonate 1-pentyl-3-piperidylcarboxylate (125g ) in acetone (375 ml), ethyl nipecotate (50 g, 0.32 m o +) to the stirred solution. The mixture was converted into 1-bromopencune (5 0gtO, 38mmoI) for 10 minutes, then stirred overnight at room temperature. Ta. Filter the mixture, wash the solid thoroughly with acetone, and combine the acetone solution. It was concentrated under reduced pressure. The residue was treated with a saturated aqueous potassium carbonate solution (200ml) and Then extracted with chloroform (3x200ml). Combined organic extracts with sulfuric acid Dry with sodium and then concentrate under reduced pressure to obtain a gummy material, which is poured onto silica gel. chromatography (1:1 diethyl ether/light oil gradient) on I put it on. This produced the title compound as a pale yellow oil (65.42 g, 91%). obtained as.

’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣＩｓ）δ：　０．９０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、１ ．２１〜１．８０　（１４Ｈ，ｍ）、２．１１　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、 ２．２９〜２．３８　（２Ｈ。'HNmr (CDCIs) δ: 0.90 (3H, t, J=7Hz), 1 ．． 21-1.80 (14H, m), 2.11 (IH, t, J = 11Hz), 2.29-2.38 (2H.

ｍ）　、２．５１〜２．６４　（ＩＨ，ｍ）　、２．７６〜２．８５　（ＩＨ， ｍ）　、２．９７〜３゜０６　（ＩＨ，ｍ）　、４．’１４　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝ ７Ｈｚ）調製例２ （±）−［１−ペンチル−３−ピペリジルコ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボ キシアミド ５Ｎ塩酸（２００ｍｌ）中の（±）１−ペンチル−３−ピペリジルカルボン酸エ チル（２０ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１１／２時間還流して加熱した。m), 2.51-2.64 (IH, m), 2.76-2.85 (IH, m), 2.97-3°06 (IH, m), 4. '14 (2H, q, J= 7Hz) Preparation example 2 (±)-[1-pentyl-3-piperidylco-N-methoxy-N-methylcarbo xyamide (±) 1-pentyl-3-piperidylcarboxylic acid ester in 5N hydrochloric acid (200 ml) A solution of chill (20 g, 88.1 mmol) was heated to reflux for 11/2 hours.

混合物を減圧濃縮し、ついで、トルエン（３ｘ３０ｍｌ）とともにエバポレーシ ョンした。無水クロロホルム（２５０ｍｌ）中のこの残渣の溶液を、２０分かけ て、Ｎ、０．−ジメチルヒドロキンアミン塩酸塩（９，４５ｇ、９６．９ｍｍｏ 　＋）（７）溶液（撹拌されている）に添加し、ついで、−２０℃、窒素雰囲気 下で、無水クロロホルム（２００ｍｌ）中の乾ピリジン（３５，６ｍ　ｌ、　０ ．４４ｍｏ　］）を添加した。室温に一部暖めた後、溶液を炭酸カリウム飽和水 溶液（２００ｍｌ）で処理した。水層および有機層に分離し、水層をさらにクロ ロホルム（２ｘ　２００ｍ１）で抽出した。合一した有機抽出物を硫酸ナトリウ ムで乾燥し、減圧濃縮した。The mixture was concentrated under reduced pressure and then evaporated with toluene (3x30ml). I turned on. A solution of this residue in anhydrous chloroform (250 ml) was added over 20 minutes. T, N, 0. -dimethylhydroquinamine hydrochloride (9.45g, 96.9mmo +) (7) Add to the solution (stirred), then -20℃, nitrogen atmosphere Below, dry pyridine (35.6 ml, 0 ．． 44 mo]) was added. After partially warming to room temperature, the solution was dissolved in saturated potassium carbonate water. solution (200 ml). Separate into aqueous and organic layers and further chromatize the aqueous layer. Extracted with loform (2x 200ml). Combined organic extracts with sodium sulfate The mixture was dried under vacuum and concentrated under reduced pressure.

得られた油状物質をジエチルエーテルに溶解し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を 蒸留して標記化合物を黄色油状物質（１３，５ｇ、６４％）として得た。沸点１ ２０℃（０，５ｍｍＨｇ）。The resulting oil was dissolved in diethyl ether, filtered, and concentrated under reduced pressure. residue Distillation gave the title compound as a yellow oil (13.5 g, 64%). boiling point 1 20°C (0.5mmHg).

’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣ１ｍ）δ：　０．８９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１． ２１〜２．１４　（１２Ｈ，ｍ）、２．２９〜２．３９　（２Ｈ，ｍ）、２．８ ８〜３．０６　（３Ｈ，ｍ）。'HNmr (CDC1m) δ: 0.89 (3H, t, J=7Hz), 1. 21-2.14 (12H, m), 2.29-2.39 (2H, m), 2.8 8-3.06 (3H, m).

３．１９　（３Ｈ，ｓ）、３．７１　（３Ｈ，ｓ）調製例３ （±）１−ペンチル−３−ピペリジルカルボキノアルデヒド窒素雰囲気下、−７ ０℃において、乾テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の（±）−［１−ペンチ ル−３−ピペリジル］−Ｎ−メトキシーＮ−メチルカルボキサミドの溶液を、水 素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１．５Ｍ溶液２１゜５ｍｌ、３２． ２ｍｍｏｌ）で５分間処理した。反応物を室温に２時間暖めた。ついで−６０℃ まで冷却し、激しく撹拌されている５Ｎ塩酸（２０ｍｌ）中に注いだ。テトラヒ ドロフランを減圧除去し、ついで、得られた水性溶液を、炭酸カリウムで注意深 く塩基性にしくｐＨ１４）、ロッシェル塩で処理した。該溶液をクロロホルム（ ３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合一した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで、 減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、濾過し、減圧濃縮し、得られ た油状物質をベンゼン（３ｘ３０ｍｌ）とともにエバポレーションして残存する 水をすべて除去した。これにより、標記化合物を透明油状物質（４゜４　ｇ、　 ９６％）として得た。3.19 (3H, s), 3.71 (3H, s) Preparation Example 3 (±) 1-pentyl-3-piperidylcarboquinaldehyde under nitrogen atmosphere, -7 (±)-[1-Pentyl in dry tetrahydrofuran (100 ml) at 0°C. A solution of 3-piperidyl]-N-methoxyN-methylcarboxamide was added to water. diisobutylaluminum (21°5 ml of a 1.5 M solution in hexane, 32. 2 mmol) for 5 minutes. The reaction was allowed to warm to room temperature for 2 hours. Then -60℃ The mixture was cooled to 50% and poured into vigorously stirred 5N hydrochloric acid (20ml). Tetrahi The dolofuran was removed under reduced pressure and the resulting aqueous solution was carefully poured with potassium carbonate. The mixture was made basic (pH 14) and treated with Rochelle's salt. The solution was dissolved in chloroform ( 3 x 30 ml), the combined organic layers were dried over sodium sulfate, and then It was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in diethyl ether, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain The remaining oil was evaporated with benzene (3x30ml). All water was removed. Thereby, the title compound was converted into a transparent oil (4°4 g, 96%).

調製例４ ２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピペリジン２−（２−ヒドロキシ エチル）ピペリジン（７，０ｇ、　５４ｍｍｏ　Ｉ）　、　１−ブロモペンクン （８，１８ｇ、５４ｍｍｏ１）、炭酸カリウム（７，５ｇ、５４ｍｍｏｌ）およ び無水エタノール（４００ｍｌ）からなる混合物を、３日間撹拌しながら還流温 度で加熱した。該溶液を濾過し、濾液を減圧乾固した。残渣をアセトン中に取り 、不溶物を濾別し、減圧乾固して黄色油状物質（９，０ｇ）を得た。これを蒸留 して標記化合物（５，６ｇ、　５２％）を油状物質として得た。沸点９８〜１０ 特表平７−５０３４６１　（ｉｔ） ６℃（０，２ｍｍＨｇ）。Preparation example 4 2-(2-hydroxyethyl)-1-pentylpiperidine 2-(2-hydroxy ethyl) piperidine (7.0 g, 54 mmo I), 1-bromopencune (8.18g, 54mmol), potassium carbonate (7.5g, 54mmol) and and absolute ethanol (400 ml) at reflux temperature with stirring for 3 days. heated at 30°F. The solution was filtered and the filtrate was dried under reduced pressure. Take up the residue in acetone Insoluble materials were filtered off and dried under reduced pressure to obtain a yellow oily substance (9.0 g). distill this The title compound (5.6 g, 52%) was obtained as an oil. Boiling point 98-10 Special table Hei 7-503461 (it) 6°C (0.2mmHg).

実施例５ ２−（２−ヒドロキシエチル）−１−エトキシカルボニルピペリジン窒素雰囲気 下、０℃のトリエチルアミン（２９，５５ｍ１．０．２１２ｍｏ　１）を含有す る乾ジクロロメタン（３７０ｍｌ）中の２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジ ン（２７，４ｇｔ　ｏ、　２１２ｍｏ　Ｉ　）の溶液（撹拌されている）に、乾 ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のクロロギ酸エチルを滴下した。室温で一晩撹拌 した後、希ＨＣＩ　（２００ｍｌ、ＩＮ）を添加し、有機層を分別した。水層を さらにジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合一した誘起抽出物を乾燥（ ＫｚＣＯｓ）Ｌ、エバポレーションして標記化合物を油状物質として得、さらに 精製せずに使用した。Example 5 2-(2-hydroxyethyl)-1-ethoxycarbonylpiperidine nitrogen atmosphere Below, a sample containing triethylamine (29.55ml 1.0.212mol 1) at 0°C. 2-(2-hydroxyethyl)piperidine in dry dichloromethane (370 ml) (27.4 gt o, 212 mo I) (stirring) Ethyl chloroformate in dichloromethane (30ml) was added dropwise. Stir overnight at room temperature After that, dilute HCI (200 ml, IN) was added and the organic layer was separated. water layer It was further extracted with dichloromethane (2x50ml) and the combined induced extracts were dried ( KzCOs)L, evaporation to give the title compound as an oil, and It was used without purification.

調製例６ ｌ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン２−（ ２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（１２，２２ｇ、　９５ｍｍｏ　ｌ）を室温 でジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌した。ジクロロ メタン（５０ｍｌ）中のジ炭酸ジーｔ−ブチル（２０，４７ｇ、９４ｍｍｏ　Ｉ ）を４５分かけて滴下した。得られた黄色溶液を、室温でさらに１時間撹拌し、 ついで、エバポレーションして黄色液体を得た。この物質をさらに高真空下、５ ０℃でエバポレーションしてｔ−ブタノールを除去した。得られた黄色油状物質 （２１、６ｇ）はＮｍｒによれば遊離のｔ−ブタノールであり、さらに精製せず に使用した。Preparation example 6 l-t-Butoxycarbonyl-2-(2-hydroxyethyl)piperidine 2-( 2-hydroxyethyl)piperidine (12.22g, 95mmol) at room temperature. The solution was dissolved in dichloromethane (100 ml) and stirred under nitrogen atmosphere. Dichloro Di-t-butyl dicarbonate (20.47g, 94mmol I) in methane (50ml) ) was added dropwise over 45 minutes. The resulting yellow solution was stirred for an additional hour at room temperature, Then, it was evaporated to obtain a yellow liquid. This material was further heated under high vacuum for 5 The t-butanol was removed by evaporation at 0°C. Yellow oily substance obtained (21.6g) is free t-butanol according to NMR and is not purified further. used for.

調製例７ ２−［２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］−１−エトキシカルボニルピペ リジン 窒素雰囲気下で、調製例５の生成物（４，０ｇ、２０ｍｍｏ　＋）、４−ベンジ ルフェノール（３，６７ｇ、２０ｍｍｏ　ｌ）およびトリフェニルホスフィン（ ５，２１ｇ、２０ｍｍ０Ｉ）を撹拌しながら乾ジクロロメタン（１００ｍｌ）に 溶解した。混合物を水浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（３，４６ｇ、　 ２０ｍｍｏｌ）を乾ジクロロメタン中（２０ｍｌ）に滴下した。得られた透明溶 液をゆっ（りと室温まで暖め、３日間保存した。ついで、その溶液をエバポレー ションした。残渣を、ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲル上のクロマトグ ラフィーにかけた。ｔ、１．ｃ、によりフラクションをモニターし、適当なフラ クションを集め、エバポレージジンして標記化合物（５，６ｇ）を油状物質とし て得た。（質量スペクトル　Ｍ＋Ｈ：３６８） ’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣＩｓ）δ：１．１５　（３Ｈ，ｔ）、１．３０〜１．６０ 　（６Ｈ，ｍ十Ｈ２０）、１．８０〜１．９５　（ＬＨ，ｍ）、２．１５〜２． ３０　（ＬＨ，ｍ）、２．７８〜２．９５　（ＩＨ，ｔ）　、　３．８〜４．１ （７Ｈ，ｍ）　、　４．４５〜４．６０（ＩＨ，ｍ）。Preparation example 7 2-[2-(4-Benzylphenoxy)ethyl]-1-ethoxycarbonylpipe lysine Under a nitrogen atmosphere, the product of Preparation Example 5 (4.0 g, 20 mmo +), 4-bendi phenol (3.67 g, 20 mmol) and triphenylphosphine ( 5.21g, 20mm0I) was added to dry dichloromethane (100ml) with stirring. Dissolved. The mixture was cooled in a water bath and diethyl azodicarboxylate (3.46 g, 20 mmol) was added dropwise into dry dichloromethane (20 ml). The resulting transparent solution The solution was slowly warmed to room temperature and stored for 3 days.The solution was then evaporated. It was done. The residue was chromatographed on silica gel using dichloromethane as eluent. I put it on Laffey. t, 1. Monitor the fraction by c. and set the appropriate fraction. Collect the liquid and evaporate to give the title compound (5.6 g) as an oily substance. I got it. (Mass spectrum M+H: 368) 'HNmr (CDCIs) δ: 1.15 (3H, t), 1.30 to 1.60 (6H, m×H20), 1.80-1.95 (LH, m), 2.15-2. 30 (LH, m), 2.78-2.95 (IH, t), 3.8-4.1 (7H, m), 4.45-4.60 (IH, m).

６、７７　（２Ｈ，ｍ）　、　６．９７〜７．３０　（７Ｈ，ｍ）調製例８ ２−［２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］ピペリジノ塩酸塩調製例７の生 成物（４，６ｇ、　１５．６ｍｍｏ　ｌ　）を氷酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、氷 酢酸中のＨＢｒ溶液（１０ｍ１．５４％　ｗ／ｖ）を該撹拌されている溶液に、 室温で添加した。混合物をスチームバスで３時間暖め、冷却し、ついで、水冷水 に添加し、混合物を５０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。得られた混合 物をエーテルで希釈（２倍）した。合一したエーテル性溶液を２ＮＨＣＩで抽出 （３回）し、合一した酸抽出物を５０％水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジクロ ロメタンで抽出（３回）した。合一したジクロロメタン抽出物を洗浄（Ｈ，Ｏ， ブライン）し、乾燥（Ｎ　ａ　ｚｓ　０４）　Ｌ、ついで、エバポレージジンし て油状物質（１，８４ｇ）を得た。質量スペクトル　Ｍ＋Ｈ：２９６゜この物質 の一部（０，８ｇ）を酢酸エチル中に溶解し、ＩＭ　エーテル性ＨＣＩを添加し た。沈澱した油状物質およびエーテルを沸騰させて除去した。少量の熱メタノー ルを生成物に添加して透明な熱い溶液を得、そこから冷却により白色結晶を分離 した。これを集めて標記化合物（０，３６ｇ）を得た。融点１６２〜１６４℃。6, 77 (2H, m), 6.97-7.30 (7H, m) Preparation Example 8 Raw material of 2-[2-(4-benzylphenoxy)ethyl]piperidino hydrochloride Preparation Example 7 The product (4.6 g, 15.6 mmol) was dissolved in glacial acetic acid (10 ml) and A solution of HBr in acetic acid (10 ml 1.54% w/v) was added to the stirred solution. Added at room temperature. The mixture was warmed in a steam bath for 3 hours, cooled and then soaked in cold water. and the mixture was made basic with 50% sodium hydroxide solution. the resulting mixture The material was diluted (2x) with ether. Extract the combined ethereal solution with 2N HCI (3 times) and the combined acid extracts were made basic with 50% sodium hydroxide and dichloromethane. Extracted with lomethane (3 times). The combined dichloromethane extracts were washed (H, O, brine), dried (N azs 04) L, then evaporated An oily substance (1.84 g) was obtained. Mass spectrum M+H: 296゜This substance (0.8 g) was dissolved in ethyl acetate and IM ethereal HCI was added. Ta. The precipitated oil and ether were removed by boiling. small amount of hot methanol is added to the product to obtain a clear hot solution from which white crystals are separated by cooling. did. This was collected to give the title compound (0.36 g). Melting point: 162-164°C.

（ＣｚｏＨｚｓＮ（）ＨＣｌ・０．５ＨｚＯとして）計算値＋Ｃ，７０，５％； 　Ｈ，８，０％；　Ｎ、　４．１％実測値：Ｃ，７０，５％、　Ｈ，７，８％； Ｎ、４．２％調製例９ ２−（２−［２−ジベンゾフラニルオキシ］エチル）−１−エトキシカルボニル ピペリジン 調製例７に記載した条件で、４−ベンゾフェノールのかわりに２−ヒドロキシジ ベンゾフラン（３，６７ｇ、２０ｍｍｏ　１）を用い、対応するモル比の他の試 薬を用いて標記化合物を褐色油状物質（６，１ｇ）として得た。(As CzoHzsN()HCl・0.5HzO) Calculated value +C, 70.5%; H, 8.0%; N, 4.1% Actual value: C, 70.5%, H, 7.8%; N, 4.2% Preparation Example 9 2-(2-[2-dibenzofuranyloxy]ethyl)-1-ethoxycarbonyl piperidine Under the conditions described in Preparation Example 7, 2-hydroxydiphenol was used instead of 4-benzophenol. Other experiments using benzofuran (3.67 g, 20 mmol 1) and corresponding molar ratios The title compound was obtained as a brown oil (6.1 g).

質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ＝３６８） ’ＨＮｍｒ（ＣＤＣＩｇ）δ：１．１５　（３Ｈ，ｔ）　、１．３５〜１．７５ 　（７Ｈ，ｍ）　。Mass spectrum (M+H=368) 'HNmr (CDCIg) δ: 1.15 (3H, t), 1.35 to 1.75 (7H, m).

１．９４　（ＬＨ，ｍ）　、２．３０　（ＩＨ，ｍ）　、２．９０　（ＩＨ，ｔ ）　、３．９８〜４．２０（４Ｈ，ｍ）、　４．５０（ＬＨ，ｍ）　、　６．９ ５〜７．１５（ＬＨ，ｍ）、　７．２５〜７．５７（５Ｈ，ｍ）、７．８１〜７ ．９３　（ＬＨ，ｍ）調製例１０ ２−［２−（２−ジベンゾフラニルオキシ）エチルコピペリジン塩酸塩調製例９ の生成物（５６，０ｇ、　１６．３ｍｍｏ　Ｉ）を氷酢酸／臭化水素（２０ｍｌ 、４５ｗ／ｖ、ｘｓ）中に溶解した。溶液を室温に２時間置き、ついで、スチー ムバスで３時間加熱した。ついで、得られた物質を冷却し、水中に注ぎ、水層　 。1.94 (LH, m), 2.30 (IH, m), 2.90 (IH, t ), 3.98-4.20 (4H, m), 4.50 (LH, m), 6.9 5-7.15 (LH, m), 7.25-7.57 (5H, m), 7.81-7 ．． 93 (LH, m) Preparation Example 10 2-[2-(2-Dibenzofuranyloxy)ethylcopiperidine hydrochloride Preparation Example 9 The product (56.0 g, 16.3 mmol I) was dissolved in glacial acetic acid/hydrogen bromide (20 ml , 45 w/v, xs). Let the solution stand at room temperature for 2 hours, then It was heated for 3 hours in a steamer. The resulting material is then cooled and poured into water to form an aqueous layer. .

を５０％ＮａＯＨで塩基性にした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出（２ 回）し、合一した有機抽出物を洗浄（水、ブライン）し、乾燥（ＭｇＳＯ＜）Ｌ 、エバポレーションして油状物質（４，４４ｇ）を得た。この物質をシリカゲル 上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をＣＨ２Ｃｌ！／２ ％メタノール（メタノールは１０％の０．８８ＮＨ，ＯＨを含有）および最終的 にＣＨｚＣｈ１５％メタノールで溶離した。所望物質を含有するフラクションを 合一し、エバポレーションして油状物質（２，６０ｇ）を得た。この物質の一部 （３００ｍｇ）を酢酸エチルに溶解し、過剰のエーテル性ＨＣＩ（ＩＭ）を添加 し、溶液を少量になるまで濃縮し、冷却した。標記化合物は白色結晶として分離 した（２７０ｍｇ）。融点１７２〜１７４℃。was made basic with 50% NaOH. The resulting mixture was extracted with dichloromethane (2 times) and the combined organic extracts were washed (water, brine) and dried (MgSO<)L. and evaporation to give an oil (4.44 g). This substance is silica gel Purified by flash chromatography above. The product was converted into CH2Cl! /2 % methanol (methanol contains 10% 0.88NH,OH) and final The sample was eluted with 15% methanol in ChzCh. fraction containing the desired substance Combine and evaporate to give an oil (2.60 g). part of this substance (300 mg) was dissolved in ethyl acetate and excess ethereal HCI (IM) was added. The solution was concentrated to a small volume and cooled. The title compound was isolated as white crystals. (270 mg). Melting point: 172-174°C.

（質量スペクトル　Ｍ＋Ｈ＝２９６） （ＣｕＨｚ＋ＮＯ□・ＨＣＩ・０．２ＨｔＯとして）計算値：Ｃ，６８，０％； 　Ｈ，６，７％：　Ｎ、　４．２％実測値：Ｃ，６７，９％；　Ｈ，６，６％； Ｎ、４．１％調製例１１ ２−（２−［３，４−ジクロロフェノキン］エチル）−１−ｔ−ブトキシカルボ ニルビベリジン 調製例６の生成物（４，５５ｇ＋　２０ｍＭ）および調製例７の条件（ミツノブ 反応）を用い、４−ベンジルフェノールのかわりに３．４−ジクロロフェノール （３，２４ｇ、　２０ｍＭ）をおよび対応するモル比の他の試薬を用いて標記化 合物を無色油状物質（６，４８ｇ）として得た。(Mass spectrum M+H=296) (As CuHz+NO□・HCI・0.2HtO) Calculated value: C, 68.0%; H, 6,7%: N, 4.2% Actual value: C, 67,9%; H, 6,6%; N, 4.1% Preparation Example 11 2-(2-[3,4-dichlorophenoquine]ethyl)-1-t-butoxycarbo Nilbiveridine Product of Preparation Example 6 (4,55g + 20mM) and conditions of Preparation Example 7 (Mitsunobu reaction) using 3,4-dichlorophenol instead of 4-benzylphenol. (3.24g, 20mM) and other reagents in corresponding molar ratios. The compound was obtained as a colorless oil (6.48 g).

（質量スペクトル　Ｍ＋Ｈ＝３７５） ’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣＩ、）δ：　１．３８　（９Ｈ，ｓ）　、　１．５〜１． ９　（８Ｈ，ｍ）　。(Mass spectrum M+H=375) 'HNmr (CDCI,) δ: 1.38 (9H, s), 1.5-1. 9 (8H, m).

２．１５〜２．３０　（ＩＨ，ｍ）　、２．７０〜２．８８　（ＬＨ，ｍ）　、 ３．５０〜４．１０（２Ｈ，ｍ）　、４．４０〜４．５５　（ＩＨ，ｍ）　、６ ．７０　（ＩＨ，ｄのｄ）、６．９０〜７．０１　（ＬＨ，ｍ）、７．２１〜７ ．３１　（ＬＨ，ｍ）調製例１２ ２−［２−（３，４−ジクロロフェノキン）エチルコピペリジン塩酸塩調製例１ １の生成物（６，０ｇ、　１６ｍＭ）をンクｏｏメタン（８０ｍｌ）に溶解し、 窒素雰囲気下、室温で撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のトリフルオロ 酢酸（７，５ｍ　ｌ　）の溶液を、１０分かけて滴下し、得られた無色溶液をさ らに２時間撹拌した。得られた混合物をエバポレーションし、２Ｎ　ＮａＯＨ（ １００ｍｌ）を油状残渣に添加して白色油状固体を得た。これをジクロロメタン で抽出（２回）し、合一した有機層を洗浄（Ｈｌｏ、ブライン）し、乾燥（Ｎａ ！５０４）し、減圧乾固して無色油状物質（３，５３ｇ）を得た。この物質の一 部（０，８２５ｇ）を酢酸エチルに溶解し、エーテル性ＨＣＩ　（ＸＳ、１Ｍ溶 液）を暖めた該溶液に添加した。ゆっくり冷却して標記化合物を白色結晶として 結晶化させた（０．８６１　ｇ）。融点１５８〜１５９℃。2.15-2.30 (IH, m), 2.70-2.88 (LH, m), 3.50-4.10 (2H, m), 4.40-4.55 (IH, m), 6 ．． 70 (IH, d of d), 6.90-7.01 (LH, m), 7.21-7 ．． 31 (LH, m) Preparation Example 12 2-[2-(3,4-dichlorophenoquine)ethylcopiperidine hydrochloride Preparation Example 1 The product of 1 (6.0 g, 16 mM) was dissolved in methane (80 ml), The mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere. Trifluoro in dichloromethane (20ml) A solution of acetic acid (7.5ml) was added dropwise over 10 minutes, and the resulting colorless solution was The mixture was further stirred for 2 hours. The resulting mixture was evaporated and diluted with 2N NaOH ( 100 ml) was added to the oily residue to obtain a white oily solid. Add this to dichloromethane The combined organic layers were washed (Hlo, brine) and dried (Na ! 504) and dried under reduced pressure to obtain a colorless oil (3.53 g). one of this substance (0,825 g) was dissolved in ethyl acetate and dissolved in ethereal HCI (XS, 1M solution). solution) was added to the warmed solution. Slow cooling gives the title compound as white crystals. It was crystallized (0.861 g). Melting point 158-159°C.

（質量スペクトル　Ｍ十Ｈ：２７４） （Ｃ＋ｓＨ＋ｔＣ］ｖＮＯ・ＨＣＩとして）計算値：　Ｃ，５０，３％；　Ｈ， ５，８％；　Ｎ、　４．５％実測値：Ｃ，５０，０％；　Ｈ，５，７％；　Ｎ、 　４．３％調製例１３ ３−カルボエトキンメチレントロパン 以前記載された方法（ヤオクウエ・クウェバオ（Ｙａｏｘｗｅ　Ｘｖｅｂａｏ） 第１９巻（５）。(Mass spectrum M+H: 274) (C+sH+tC] as vNO・HCI) Calculated value: C, 50, 3%; H, 5,8%; N, 4.5% Actual value: C, 50,0%; H, 5,7%; N, 4.3% Preparation Example 13 3-Carbetoquine methylenetropane Previously described method (Yaoxwe Xvebao) Volume 19 (5).

３６１頁（１９８６年））に従い、金属ナトリウム（２，４７ｇ）をエタノール （２００ｍｌ）に溶解した。トリエチルホスホノアセトン（１９，８４ｍ１）を ３０分かけて添加し、ついで、エタノール（８０ｍｌ）中のトロパン（１２，３ ５ｇ）溶液を添加した。混合物を室温に１６時間放置した。溶媒を減圧除去し、 残渣を水およびジエチルエーテル間に分配し、エーテル層を乾燥し、ついで、エ バポレーションして油状物質を得た（１４．８２ｇ）。これを、乾テトラヒドロ フラン中のオキサル酸２水和物（８，９７ｇ）で処理してオキサル酸塩（１２， ０５ｇ）を得、これをメタノール／ジエチルエーテルから再結晶した。水酸化ナ トリウムで再度塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出し、ついで、エーテル層を 乾燥し、エバポレーションして標記化合物（５，ＯＯｇ）を油状物質として得た 。361 (1986)), metallic sodium (2.47 g) was dissolved in ethanol. (200ml). Triethylphosphonoacetone (19.84ml) was added over 30 minutes and then tropane (12,3 5g) solution was added. The mixture was left at room temperature for 16 hours. Remove the solvent under reduced pressure, The residue was partitioned between water and diethyl ether, the ether layer was dried, and the ether layer was dried. Vaporization gave an oil (14.82g). Add this to dry tetrahydro The oxalate salt (12, 05g), which was recrystallized from methanol/diethyl ether. Sodium hydroxide Rebasicize with thorium, extract with diethyl ether, then remove the ether layer. Drying and evaporation gave the title compound (5,00g) as an oil. .

’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣ１３，２５０ＭＨ２）δ：１．３　（ｔ、３Ｈ）　、１． ５（ｄ、２Ｈ）　。'HNmr (CDC13,250MH2) δ: 1.3 (t, 3H), 1. 5(d, 2H).

１．９５　（ｍ、２Ｈ）、２．０５，２．７　（ｄｄ、２Ｈ）、２．３５　（ｓ 、３Ｈ）、２．４゜３．５　（ｄｄ、２Ｈ）　、３．２５　（ｂｒ、Ｓ、２Ｈ） 　、４．１５　（ｑ、２Ｈ）　、５．３　（ｓ。1.95 (m, 2H), 2.05, 2.7 (dd, 2H), 2.35 (s , 3H), 2.4゜3.5 (dd, 2H), 3.25 (br, S, 2H) , 4.15 (q, 2H), 5.3 (s.

ＬＨ） 調製例１４ （エンド）−トロパン−３−酢酸エチル３−カルボエトキシメチレントロパン（ ６，４３ｇ）をエタノール（３００ｍｌ）に溶解した。ラネー（Ｒａｎｅｙ）ニ ッケル（〜０．５　ｇ）を添加し、混合物を５Ｑｐｓｉで２４時間室温にて水素 化した。触媒を濾別し、溶媒を減圧除去した。LH) Preparation example 14 (Endo)-tropane-3-ethyl acetate 3-carboethoxymethylenetropane ( 6.43 g) was dissolved in ethanol (300 ml). Raney (~0.5 g) and the mixture was hydrogenated at 5 Qpsi for 24 h at room temperature. It became. The catalyst was filtered off and the solvent was removed under reduced pressure.

残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに供し、得られた物質をさらに塩基性 にして標記化合物を油状物質（４，１５ｇ）として得た。ＭＳ／ＥＩ−分子イオ ン＝２１１゜ ’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣＩｓ、４００ＭＨｚ）δ：１．２５　（ｔ、３Ｈ）、１． ３，１．６５（ｓｍ、４Ｈ）　、２．０５．２．２　（ｓｍ、４Ｈ）　、２．３ 　（ｓ、３４（）　、２．４５　（ｍ、３Ｈ）、３．１　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、 ４．１　（Ｑ、２Ｈ）調製例１５ （エンド）−３−（２−ヒドロキシエチル）トロパン水素化リチウムアルミニウ ム（２，５５ｇ）を無水エーテル（７０ｍｌ）とともに、窒素雰囲気下で室温に て撹拌した。無水エーテル（３０ｍｌ）に溶解した（エンド）−トロパン−３− 酢酸エチル（１２，８６ｇ）を、ゆるやかな還流が維持されるような速度で添加 した。ついで、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、水を注意深く 添加した。無機物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。合一した濾液を乾燥 （Ｎ　ａ　２Ｓ　０４）　Ｌ／、エバポレーションした。残渣を蒸留（キューゲ ル管（ＫＬｌｇｅｌｒｏｈｒ）　）　して標記化合物を得た（８．９ｇ）、沸点 ０゜０２ｍｍＨＨにおいて１３５℃。The residue was subjected to chromatography on silica gel and the resulting material was further basified. The title compound was obtained as an oil (4.15 g). MS/EI-Molecular Ion = 211° 'HNmr (CDCIs, 400MHz) δ: 1.25 (t, 3H), 1. 3, 1.65 (sm, 4H), 2.05.2.2 (sm, 4H), 2.3 (s, 34 (), 2.45 (m, 3H), 3.1 (br, s, 2H), 4.1 (Q, 2H) Preparation Example 15 (Endo)-3-(2-hydroxyethyl)tropane lithium aluminum hydride (2.55 g) with anhydrous ether (70 ml) under nitrogen atmosphere at room temperature. and stirred. (Endo)-tropane-3- dissolved in anhydrous ether (30 ml) Add ethyl acetate (12.86 g) at a rate such that a gentle reflux is maintained. did. The resulting mixture was then stirred at room temperature for 16 hours, after which time water was carefully added. Added. Inorganics were filtered off and washed with diethyl ether. Dry the combined filtrate (Na 2S 04) L/, evaporated. Distillation of the residue (Kuge The title compound was obtained (8.9 g), boiling point 135°C at 0°02mmHH.

’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣ１ｓ、２５０ＭＨｚ）δ：　１．１〜１．２　（ｓｍ、　 １１Ｈ）　、２゜２　（ｓ、　２Ｈ）　、３．０　（ｂｒ、　ｓ、２Ｈ）　、３ ．５　（ｔ、２Ｈ）　、４．２　（ｂ　ｒ、　ｓ、　ＩＨ）調製例１６ ２−シアノ−４−ペンチルモルホリン 以前記載された方法（テトラヒドロン・レターズ（１９９１年）、第３２巻、２ ２８１頁）に従い、ジエチルエーテル（７５０ｍｌ）中の２−（ｎ−アミルアミ ノ）エタノール（４５，０ｇ＞および２−クロロアクリロニトリル（３０，０ｇ ）からなる溶液を室温で２日間放置した。エーテルを減圧除去し、１．２−ジメ トキシエタン（３６０ｍｌ）を残渣に添加した。混合物を０℃に冷却し、温度を １５℃以下に維持しながらカリウムｔ−ブトキシド（４１，１ｇ）を滴下した。'HNmr (CDC1s, 250MHz) δ: 1.1~1.2 (sm, 11H), 2゜2 (s, 2H), 3.0 (br, s, 2H), 3 ．． 5 (t, 2H), 4.2 (br, s, IH) Preparation Example 16 2-cyano-4-pentylmorpholine A previously described method (Tetrahydrone Letters (1991), Vol. 32, 2) 2-(n-amylamide) in diethyl ether (750 ml) according to page 281). c) Ethanol (45.0g> and 2-chloroacrylonitrile (30.0g) ) was left at room temperature for 2 days. The ether was removed under reduced pressure and the 1,2-dimethyl Toxiethane (360ml) was added to the residue. Cool the mixture to 0°C and reduce the temperature to Potassium t-butoxide (41.1 g) was added dropwise while maintaining the temperature below 15°C.

ついで、混合物を０℃で２時間撹拌し、１時間還流させ、ついで冷却し、重炭酸 ナトリウム水溶液で処理した。得られた水溶液をジエチルエーテル（３ｘ　２０ ０ｍ１）で抽出し、合一した有機層を乾燥し、エバポレージジンして粗ニトリル を黒色油状物質として得た。該油状物質を蒸留して標記化合物を無色油状物質と して得た（３４．２ｇ、５５％）ｏ　０．２ｍｍＨＨにおいて沸点９４〜１０４ ℃。The mixture was then stirred at 0° C. for 2 hours, refluxed for 1 hour, then cooled and diluted with bicarbonate. Treated with aqueous sodium solution. The resulting aqueous solution was diluted with diethyl ether (3x20 The combined organic layers were dried and evaporated to obtain crude nitrile. was obtained as a black oil. Distill the oil to obtain the title compound as a colorless oil. (34.2 g, 55%) boiling point 94-104 at 0.2 mmHH ℃.

’Ｎｍｒ　（ＤＭＳＯｄａ）δ：　０．９９　（３Ｈ，ｔ）　、１．３９　（４ Ｈ，ｍ）　、１．５１　（２Ｈ，ｍ）　、２．３３　（４Ｈ，ｍ）　、２．７　 （ＬＨ，ｄ）　、２．８５　（ＩＨ，ｄ）　、３゜８６　（２Ｈ，ｍ）　、５． ５　（ＬＨ，ｔ）調製例１７ ４−ペンチル−２−モルホリンカルボン酸塩酸塩２−シアノ−４−ペンチルモル ホリン（５，０ｇ）を希塩酸（濃塩酸３０ｍ１／Ｈ２０３０ｍ１）に溶解した。'Nmr (DMSOda) δ: 0.99 (3H, t), 1.39 (4 H, m), 1.51 (2H, m), 2.33 (4H, m), 2.7 (LH, d), 2.85 (IH, d), 3°86 (2H, m), 5. 5 (LH, t) Preparation Example 17 4-pentyl-2-morpholinecarboxylic acid hydrochloride 2-cyano-4-pentyl mol Holin (5.0 g) was dissolved in dilute hydrochloric acid (30 ml of concentrated hydrochloric acid/2030 ml of H).

混合物をスチームバスで４時間加熱し、ついで、溶媒を減圧除去した。残留物を アセトンで処理し、不溶性物質を濾過により集めて標記化合物（５，５ｇ）を白 色固体として得、これをさらに精製せずに次の段階に使用した。The mixture was heated in a steam bath for 4 hours, then the solvent was removed under reduced pressure. residue The title compound (5.5 g) was purified by treatment with acetone and the insoluble material was collected by filtration. Obtained as a colored solid, which was used in the next step without further purification.

’Ｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　０．８８　（３Ｈ，ｔ）　、１．３０　（ ４Ｈ，ｍ）　、１．７３　（２Ｈ，ｍ）　、３．３　（４Ｈ，ｍ）　、３．４　 （ＩＨ，ｄ）　、３．５６　（ＬＨ，ｄ）　、４．１（２Ｈ，ｍ）、４．５８　 （ＬＨ，ｄ）調製例１８ ２−ヒドロキシメチル−４−ペンチルモルホリンケミ−７７−ｖ・ビュレ（Ｃｈ ｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　）　（１９８６年）、第１６巻、４９２頁 記載の方法を用いて、乾テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のクロロギ酸エチル （１，０８ｇ、　Ｏ，ＯＩｍｏ　＋）の溶液を、−５℃において、３０分かけて 、撹拌されているテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の４−ペンチルー２−モル ホリンカルボン酸塩酸塩（２，５ｇ、　０．０１モ）およびトリエチルアミン（ ２，０ｇ。'Nmr (DMSO-d6) δ: 0.88 (3H, t), 1.30 ( 4H, m), 1.73 (2H, m), 3.3 (4H, m), 3.4 (IH, d), 3.56 (LH, d), 4.1 (2H, m), 4.58 (LH, d) Preparation example 18 2-Hydroxymethyl-4-pentylmorpholine Chemi-77-v Buret (Ch Em, Pharm, Bull, ) (1986), Vol. 16, p. 492 Ethyl chloroformate in dry tetrahydrofuran (10 ml) using the method described. A solution of (1.08g, O,OImo +) was heated at -5℃ for 30 minutes. , 2-mol of 4-pentyl in stirred tetrahydrofuran (30 ml) Folincarboxylic hydrochloride (2.5 g, 0.01 mo) and triethylamine ( 2.0g.

０．０２ｍｏｌ）からなる溶液に添加した。混合物を一５℃でさらに３０分撹拌 し、白色沈澱を濾過して除去した。１０〜１５℃において、濾液を３０分かけて 水中水素化ホウ素ナトリウム（０，９５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）溶液に添加した 。0.02 mol). Stir the mixture for an additional 30 minutes at -5°C. The white precipitate was removed by filtration. At 10-15°C, the filtrate was heated for 30 minutes. Added to a solution of sodium borohydride (0.95 g, 0.025 mol) in water .

ついで、混合物を、室温で４時間撹拌し、希ＨＣＩで酸性にし、テトラヒドロフ ランを減圧除去した。重炭酸ナトリウム（５％、５０ｍ１）を添加し、混合物を エーテルで抽出（２ｘ３０ｍｌ）した。合一したエーテル抽出物を洗浄（飽和Ｎ ａＣ１溶液）シ、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ、ついで、エバポレーションし て標記化合物を薄く着色した油状物質として得た（１．１　ｇ）。The mixture was then stirred at room temperature for 4 hours, acidified with dilute HCI and diluted with tetrahydrofuranate. The run was removed under reduced pressure. Sodium bicarbonate (5%, 50ml) was added and the mixture Extracted with ether (2x30ml). Wash the combined ether extracts (saturated N aC1 solution), dry (MgS O4), then evaporate The title compound was obtained as a lightly colored oil (1.1 g).

’Ｎｍｒ　（ＣＤＣ１，）δ：０．８８　（３Ｈ，ｔ）　、１．３　（４Ｈ，ｍ ）　、１．５　（２Ｈ。'Nmr (CDC1,) δ: 0.88 (3H, t), 1.3 (4H, m ), 1.5 (2H.

ｍ）　、１．９８　（２Ｈ，ｍ）　、２．１３　（ＩＨ，ｍ）　、２．３３　（ ２Ｈ，ｔ）　、２．７４　（２Ｈｔ）、３．６６　（４Ｈ，ｍ）、３．９２　（ ＬＨ，ｄ）調製例１９ ４−ｎ−ブチル−チオモルホリン−２−メタノールＣＨ２Ｃｌ！　（１００ｍｌ ）中のチオモルホリン−２−カルボン酸エチル（ＥＰ２２６２６７）ＣＡ１０６ Ｐ、２１３９６３４ｋ　（１９８７）（４，２ｇ）およびＥｔｓＮ　（５，５ｍ １）からなる溶液（撹拌されている）を、０℃において、ＣＨｚＣｌｇ　（１０ ｍｌ）中の塩化ｎ−ブチリル（２，９ｍ１）で処理した。０℃で１時間撹拌した 後、溶液をデカンテーションし、溶媒をロータリーエバポレーターで減圧除去し てｎ−ブチルアミド（４ｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。乾Ｅｔｗ ｏ　（５０ｍｌ）中のｎ−ブチルアミド（４ｇ）溶液を、乾Ｅｔ、０（１００ｍ ｌ）中のＬＡＨ（１，５ｇ）溶液（撹拌されている）に、０℃において添加し、 得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、Ｈｔ Ｏ（１，５ｍ１）　、２．５Ｎ　ＮａＯＨ（２，２ｍ１）　、ついでＨａｏ　（ ４ｍ　ｌ　）で注意深（処理し、室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、Ｅｔ！ ｏ（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。合一して濾液を乾燥（ＫＩＣＯ３）Ｌ、濾過し 、ついで、溶媒を減圧除去して標記化合物（２，５ｇ）を得た。m), 1.98 (2H, m), 2.13 (IH, m), 2.33 ( 2H, t), 2.74 (2Ht), 3.66 (4H, m), 3.92 ( LH, d) Preparation example 19 4-n-Butyl-thiomorpholine-2-methanol CH2Cl! (100ml ) in ethyl thiomorpholine-2-carboxylate (EP226267) CA106 P, 2139634k (1987) (4,2g) and EtsN (5,5m A solution (stirred) consisting of ml) of n-butyryl chloride (2.9 ml). Stirred at 0°C for 1 hour Afterwards, the solution was decanted and the solvent was removed under reduced pressure on a rotary evaporator. n-butylamide (4 g) was obtained which was used without further purification. Dry Etw A solution of n-butylamide (4 g) in dry Et, 0 (100 ml) l) to a solution of LAH (1,5 g) in (stirred) at 0 °C; The resulting reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was cooled to 0°C and Ht O (1.5m1), 2.5N NaOH (2.2m1), then Hao ( 4 ml) and stirred for 1 hour at room temperature. The solid was filtered off and Et! Washed with O (2 x 50 ml). Combine, dry the filtrate (KICO3), and filter. The solvent was then removed under reduced pressure to obtain the title compound (2.5 g).

実施例１および２ （±）Ｅ−およびＺ−１−ペンチルー３−［２−（４−フルオロフェニル）エチ ニルコピペリジン塩酸塩（ＥｌおよびＥ２） 乾テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の（±）１−ペンチル−３−ピペリジルカル ボキシアルデヒド（０，５ｇ、　２．７３ｍｍｏ　Ｉ）の溶液を、窒素雰囲気下 で、乾テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（０，３４ ｇ、　３．０ｍｍｏ＋）、ｌ）−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムク ロライド（１゜２２ｇ、３．０ｍｍｏ　Ｉ）および１８−クラウン−６（１５ｍ ｇ）からなる混合物に滴下した（アール・ペイカー（Ｒ，Ｂａｋｅｒ）ら、ンン セシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、　１９８１年、１１７巻）。室温で３日間撹 拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、水（１０ｍｌ）で処理し、ついで、ジエチ ルエーテル（３ｘｌＯｍｌ）で抽出した。合一した有機抽出物を硫酸ナトリウム で乾燥し、減圧濃縮し、クロロホルム中０〜２％メタノールのグラジェントで溶 離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。最初に溶離した成分を含む フラクションを溜めておいて、ゴム状物質（０，１ｇ、１３％）を得、これを塩 酸塩に変換してＺ異性体（Ｅ２）を白色固体として得た（メタノール−ジエチル エーテルから）。融点１４０〜１４１℃。遅れて溶離した成分を含むフラクショ ンを溜めておいて、ゴム状物質（０，１７ｇ、　１５％）を得、これを塩酸塩に 変換してＥ異性体（Ｅｌ）を白色固体として得た（メタノール−ジエチルエーテ ルから）。融点１８７〜１８９℃。Examples 1 and 2 (±)E- and Z-1-pentyl-3-[2-(4-fluorophenyl)ethyl Nilcopiperidine hydrochloride (El and E2) (±) 1-pentyl-3-piperidylcal in dry tetrahydrofuran (5 ml) A solution of boxaldehyde (0.5 g, 2.73 mmo I) was added under a nitrogen atmosphere. Potassium t-butoxide (0,34 ml) in dry tetrahydrofuran (10 ml) g, 3.0mmo+), l)-fluorobenzyltriphenylphosphonium Rolide (1°22g, 3.0mmo I) and 18-crown-6 (15m g) (Baker, R. et al., Synthesis, 1981, vol. 117). Stir at room temperature for 3 days. After stirring, the reaction mixture was concentrated in vacuo, treated with water (10 ml) and then treated with diethyl Extracted with ether (3xlOml). Combined organic extracts with sodium sulfate dried, concentrated in vacuo, and dissolved in a gradient of 0-2% methanol in chloroform. Chromatography on silica gel was performed. Contains the first eluted component The fractions were pooled to give a gummy material (0.1 g, 13%), which was salted. Conversion to the acid salt gave Z isomer (E2) as a white solid (methanol-diethyl from the ether). Melting point: 140-141°C. Fractions containing late eluting components A gummy substance (0.17 g, 15%) was obtained by collecting the water and converting it into hydrochloride. Conversion gave the E isomer (El) as a white solid (methanol-diethyl ether). from Le). Melting point 187-189°C.

（Ｅ２）異性体 ’　ＨＮ　ｍ　ｒ　（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｓ　）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝ ７Ｈｚ）、１．２５〜１．５３（５Ｈ，ｍ）、　１．６９〜２．０１　（５Ｈ， ｍ）　、２．７３〜３．２０　（４Ｈ，ｍ）　。(E2) Isomer 'HN mr (D M S Od s) δ: 0.97 (3H, t, J= 7Hz), 1.25-1.53 (5H, m), 1.69-2.01 (5H, m), 2.73-3.20 (4H, m).

３．２８〜３．５８　（３Ｈ，ｍ）　、５．４３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ） 　、６．５９　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ）　、７．２７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝９ Ｈｚ）　、７．５２　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ） （Ｅｌ）異性体 ’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄｄ）δ：０．９７　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１ ．２７〜１、５５（５Ｈ，ｍ）、　１．７２〜２．１４　（５Ｈ，ｍ）　、　２ ．７３〜３．１５　（５Ｈ，ｍ）　。3.28-3.58 (3H, m), 5.43 (IH, t, J=10Hz) , 6.59 (IH, t, J=10Hz), 7.27 (2H, t, J=9 Hz), 7.52 (2H, dd, J=6.9Hz) (El) isomer 'HNmr (DMSO-dd) δ: 0.97 (3H, t, J=7Hz), 1 ．． 27-1, 55 (5H, m), 1.72-2.14 (5H, m), 2 ．． 73-3.15 (5H, m).

３．４５〜３．６１　（２Ｈ，ｍ）　、６．２２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．１６ Ｈｚ）　、６．５９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．２５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝ ９Ｈｚ）、７．５６　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ） 実施例３ （±）Ｅ−１−ペンチル−３−［２−（４−ビフェニル）エチニル〕−ピペリジ ン塩酸塩（Ｅ３） 標記化合物を、（±）１−ペンチル−３−ピペリジルカルボキシアルデヒド（２ ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）、（４−ビフェニルメチル）ホスホン酸ジエチル（３ ゜３３ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）　、水素化ナトリウム（鉱物油中８０％分散物 ３２８ｍｇ、１０．９３ｍｍｏ　Ｉ）および１５−クラウン−５（６０ｍｇ）か ら、実施例１および２と同様の方法で合成した。得られた標記化合物（メタノー ル−ジエチルエーテルから）は白色固体で融点は２３０〜２３３℃であった。3.45-3.61 (2H, m), 6.22 (IH, dd, J=7.16 Hz), 6.59 (IH, d, J=16Hz), 7.25 (2H, t, J= 9Hz), 7.56 (2H, dd, J=6.9Hz) Example 3 (±)E-1-pentyl-3-[2-(4-biphenyl)ethynyl]-piperid Hydrochloride (E3) The title compound was converted into (±)1-pentyl-3-piperidylcarboxaldehyde (2 g, 10.93 mmol), diethyl (4-biphenylmethyl)phosphonate (3 33 g, 10.93 mmol), sodium hydride (80% dispersion in mineral oil) 328mg, 10.93mmo I) and 15-crown-5 (60mg) were synthesized in the same manner as in Examples 1 and 2. Obtained title compound (methanol (from diethyl ether) was a white solid with a melting point of 230-233°C.

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：０．９７　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１ ．２５〜１、５８（５Ｈ，ｍ）、　１．７２−２．１４　（５Ｈ，ｍ）　、２． ７２〜３．１６　（５Ｈ，ｍ）　。'HNmr (DMSO-da) δ: 0.97 (3H, t, J = 7Hz), 1 ．． 25-1, 58 (5H, m), 1.72-2.14 (5H, m), 2. 72-3.16 (5H, m).

３．４５〜３．６５　（２Ｈ，ｍ）、６．３１　（ＬＨ，ｄｄｊ＝７．１５Ｈｚ ）、６．６４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）　、７．３８−７．８７　（９Ｈ，ｍ ）実施例４ （±）Ｅ−１−ペンチルー３−［２−（１−ナフチル）エチニル］−ピペリジン 塩酸塩（Ｅ４） 標記化合物を、（±）１−ペンチル−３−ピペリジルカルボキシアルデヒド（０ ，５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、１−ナフチルメチルホスホン酸メチル（０，７６ ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱物油中８０％分散物８２ｍｇ、 　２゜７３ｍｍｋ４ｏ１）および１５−クラウン−５（３０ｍｇ）から、実施例 ３と同様の方法で合成した。得られた標記化合物（メタノール−ジエチルエーテ ルから）は白色固体（０，３６ｇ、　３７％）で、融点１５０〜１５４℃であっ た。3.45-3.65 (2H, m), 6.31 (LH, ddj=7.15Hz ), 6.64 (IH, d, J=15Hz), 7.38-7.87 (9H, m ) Example 4 (±)E-1-pentyl-3-[2-(1-naphthyl)ethynyl]-piperidine Hydrochloride (E4) The title compound was converted into (±)1-pentyl-3-piperidylcarboxaldehyde (0 ,5g, 2.73mmol), methyl 1-naphthylmethylphosphonate (0,76 g, 2.73 mmol), sodium hydride (82 mg of 80% dispersion in mineral oil, From 2゜73mmk4o1) and 15-crown-5 (30mg), Example It was synthesized in the same manner as 3. The title compound obtained (methanol-diethyl ether) ) was a white solid (0.36 g, 37%) with a melting point of 150-154 °C. Ta.

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯｄｓ）δ：０．９８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１． ２６〜１、６４　（５Ｈ，ｍ）　、　１．７８〜２．１８　（５Ｈ，ｍ）、　２ ．８０〜３．１９（５Ｈ，ｍ）　。'HNmr (DMSOds) δ: 0.98 (3H, t, J=7Hz), 1. 26-1, 64 (5H, m), 1.78-2.18 (5H, m), 2 ．． 80-3.19 (5H, m).

３．４６〜３．７５　（２Ｈ，ｍ）、６．２８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．１６Ｈ ｚ）、７．３７（ＩＨ，ｄ、１６Ｈｚ）　、７．５１〜７．７７　（４Ｈ，ｍ） 　、７．８９〜８．０５　（２Ｈ。3.46-3.75 (2H, m), 6.28 (IH, dd, J=7.16H z), 7.37 (IH, d, 16Hz), 7.51 to 7.77 (4H, m) , 7.89-8.05 (2H.

ｍ）、８．１５〜８．２３　（ＩＨ，ｍ）実施例５ （±）Ｅ−１−ペンチル−３−［２−（４−クロロフェニル）エチニル〕−ピペ リジン塩酸塩（Ｅ５） 乾テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の１−ペンチル−３−ピペリジルカルボキシ アルデヒド（０，５ｇ、　２．７３ｍｍｏ　ｌ）および４−クロロベンジルホス ホン酸（０，７２ｇ、２．７３ｍｍｏ＋）からなる溶液を、Ｎ、雰囲気下で、水 浴で冷却され、撹拌されている乾テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の水素化ナ トリウム（鉱物油中８０％分散物８２ｍｇ）および１５−クラウン−５（１５ｍ ｇ）からなるスラリーに１０分かけて添加した。得られた反応物を室温で２１／ ２時間暖め、ついで、酢酸（０，５ｍ１）を添加することにより反応停止し、減 圧濃縮した。m), 8.15-8.23 (IH, m) Example 5 (±)E-1-pentyl-3-[2-(4-chlorophenyl)ethynyl]-pipe Lysine hydrochloride (E5) 1-pentyl-3-piperidylcarboxy in dry tetrahydrofuran (5 ml) Aldehyde (0.5g, 2.73mmol) and 4-chlorobenzylphos A solution consisting of fonic acid (0.72 g, 2.73 mmo+) was added to water under an atmosphere of N. Sodium hydride in dry tetrahydrofuran (10 ml) cooled and stirred in a bath. Thorium (82 mg of 80% dispersion in mineral oil) and 15-crown-5 (15 m It was added to the slurry consisting of g) over 10 minutes. The obtained reaction product was heated to 21/2 at room temperature. Warm for 2 hours, then stop the reaction by adding acetic acid (0.5 ml) and reduce It was concentrated under pressure.

残渣を炭酸カリウム飽和水溶液（１５ｍｌ）で処理し、クロロホルム（３ｘ１５ ｍｌ）で抽出した。合一した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し 、ついで、残渣を、クロロホルム中０〜２％メタノールのグラジェントで溶離す るシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。これにより、透明油状物質が得 られ、これを塩酸塩に変換して標記化合物を白色固体（０，２９ｇ、　３２％） として得た（メタノール−ジエチルエーテルから）。融点２００〜２０１℃。The residue was treated with saturated aqueous potassium carbonate solution (15 ml) and chloroform (3x15 ml). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. , then the residue is eluted with a gradient of 0-2% methanol in chloroform. The sample was subjected to chromatography on silica gel. This gives a clear oily substance. This was converted into the hydrochloride to give the title compound as a white solid (0.29g, 32%). (from methanol-diethyl ether). Melting point: 200-201°C.

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳＯｄｓ）δ：０．９７　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＋＝７Ｈｚ）、１ ．２７〜１、５５（５Ｈ，ｍ）、　１．７２〜２．１４　（５Ｈ，ｍ）　、　２ ．７２〜３．１５　（５Ｈ，ｍ）　。'HNmr (DMSOds) δ: 0.97 (3H, t, J+ = 7Hz), 1 ．． 27-1, 55 (5H, m), 1.72-2.14 (5H, m), 2 ．． 72-3.15 (5H, m).

３．４５〜３．６１　（２Ｈ，ｍ）、６．２９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．１６Ｈ ｚ）、６．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．４３〜７．６２　（４Ｈ，ｍ ）実施例６ ２−［２−（３，４−メチレンジオキンフェノキシ）エチル］−１−ペンチルピ ペリノンオキサル酸塩 乾テトラヒドロフラン（５０ｍ　ｌ　）中、２−　（２−ヒドロキシエチル）− １−ペンチルピペリジン（２，０ｇ、０．Ｏｌｍｏ　ｌ）　、セサモール（１， ３９ｇ、０．０１モ）およびトリフェニルホスフィン（２，６２ｇ、０．０１ｍ ｏ］）からなる溶液を、アゾジカルボン酸ジエチル（１，７４ｇ、０．０１ｍｏ ｌ）で処理した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、ついで、減圧乾固して褐色 油状物質を得た。これをシリカゲル７７３６上のフラッシュクロマトグラフィー （０〜２％メタノールを含有する塩化メチレンを溶離液とし、フラクションをｔ 、　１．　ｃ、でモニター）により精製した。油状物質を得、これを酢酸エチル 中に取り、オキサル酸（１，１モル当量）を添加した。溶液をスチームバスで数 分間加熱し、ついで、冷却し、固体を濾別した。この固体をメタノール／酢酸エ チルから再結晶して標記化合物（２５０ｍｇ）を得た。融点１０８℃。3.45-3.61 (2H, m), 6.29 (IH, dd, J=7.16H z), 6.58 (IH, d, J=16Hz), 7.43-7.62 (4H, m ) Example 6 2-[2-(3,4-methylenedioquinphenoxy)ethyl]-1-pentylpi perinone oxalate 2-(2-hydroxyethyl)- in dry tetrahydrofuran (50ml) 1-pentylpiperidine (2.0g, 0.0mol), sesamol (1, 39 g, 0.01 m) and triphenylphosphine (2.62 g, 0.01 m o]) was mixed with diethyl azodicarboxylate (1.74 g, 0.01 mo l). The resulting solution was stirred at room temperature overnight and then dried in vacuo to a brown color. An oily substance was obtained. This was subjected to flash chromatography on silica gel 7736. (The eluent was methylene chloride containing 0-2% methanol, and the fractions were , 1. (c, monitor). An oily substance was obtained which was dissolved in ethyl acetate. Oxalic acid (1.1 molar equivalent) was added. Steam the solution several times in a steam bath. Heated for a minute, then cooled and filtered off the solids. This solid was dissolved in methanol/acetic acid ethanol. Recrystallization from chill gave the title compound (250 mg). Melting point: 108°C.

（Ｃｌｅ　Ｈ２ｅ　Ｎ　Ｏｓ・Ｃ２Ｈ２０４）計算値・Ｃ，６１，６０：Ｈ，７ ，６３；Ｎ、３．４２％実測値＋Ｃ，６１，７６；Ｈ，７，８４；Ｎ、３．４０ ％実施例７ ２−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチルクー１−ペンチルピペリジンオキ サル酸塩 標記化合物を、２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペンチルピペリジン（２， ０ｇ、ｏ、Ｏｌｍｏ　＋）　、４−フルオロフェノール（１，１２ｇ、　Ｏ，Ｏ １ｍｏ　１）、トリフェニルホスフィン（２，６２ｇ、　ｏ、　Ｏ１ｍｏ　Ｉ） およびアゾジカルボン酸ジエチル（１，７４ｇ、０．０１ｍｏｌ）から、実施例 ６と同様の方法で、合成した。前記と同様のカラムクロマトグラフィーおよびオ キサル酸処理により固体を得、これをメタノール／酢酸エチルから３回再結晶し て標記化合物（４５０ｍｇ）を得た。融点８４〜８５℃。(Cle H2e N Os・C2H204) Calculated value・C,61,60:H,7 , 63; N, 3.42% actual value + C, 61, 76; H, 7, 84; N, 3.40 %Example 7 2-[2-(4-fluorophenoxy)ethylcou 1-pentylpiperidine oxy salate The title compound was converted into 2-(2-hydroxyethyl)-1-pentylpiperidine (2, 0g, o, Olmo +), 4-fluorophenol (1,12g, O,O 1mo 1), triphenylphosphine (2.62g, o, O1mo I) and diethyl azodicarboxylate (1.74 g, 0.01 mol), Example It was synthesized in the same manner as in 6. Column chromatography and optical A solid was obtained by treatment with xalic acid, which was recrystallized three times from methanol/ethyl acetate. The title compound (450 mg) was obtained. Melting point 84-85°C.

（Ｃ＋ａＨｚａＦＮ０　・０．９５Ｃ＊ＨｚＯ４）計算値：Ｃ，６２，６４：Ｈ ，７，８９：Ｎ、３．６５　；Ｆ、４．９６％実測（ｉａ：Ｃ，６３，０７；Ｈ ，７，９５；Ｎ、３．７０　；Ｆ、５．０１％実施例８ ２−［２−（４−ベンジルフェノキン）エチル］−１−ペンチルピペリジンオキ サル酸塩１／２水和物 塩基として調製例８の生成物（１，０ｇ、３．３９ｍＭ）、臭化ｎ−ペンチル（ ０゜５２　ｇ、　３．４ｍＭ）および固体炭酸カリウム（０，４８ｇ、　３．４ ｍＭ）を無水エタノール（５０ｍｌ）中で一緒に２２時間加熱した。溶媒を除去 し、残渣を水およびジクロロメタン間に分配させた。有機層を洗浄（Ｈ２０／ブ ライン）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯｎ）Ｌ、ついでエバポレーションして油状物質（ １，０ｇ）を得た。(C+aHzaFN0 ・0.95C*HzO4) Calculated value: C, 62, 64:H ,7,89:N,3.65;F,4.96% actual measurement (ia:C,63,07;H , 7,95; N, 3.70; F, 5.01% Example 8 2-[2-(4-benzylphenoquine)ethyl]-1-pentylpiperidine oxy salate hemihydrate The product of Preparation 8 (1.0 g, 3.39 mM) as base, n-pentyl bromide ( 0.52 g, 3.4 mM) and solid potassium carbonate (0.48 g, 3.4 (mM) were heated together in absolute ethanol (50 ml) for 22 hours. remove solvent and the residue was partitioned between water and dichloromethane. Wash the organic layer (H20/bu line), dried (Na2SOn), and then evaporated to form an oily substance ( 1.0 g) was obtained.

これをシリカゲルカラムでフラッノユクロマトグラフィーにより精製し、生成物 をジクロロメタン／２％メタノール（メタノールは１０％０．８８ＯＮＨ４０Ｈ を含有）で溶離した。カラムからの油状生成物（０，２７ｇ）を酢酸エチル中に 溶解し、温酢酸エチル中のオキサル酸２水和物（１０２ｍｇ、１．１当量）を添 加した。混合物を減圧乾固し、残渣を最少量のメタノールに溶解し、温水（６０ ℃）を添加した。透明溶液をゆっくりと冷却し、標記化合物を白色結晶として分 離した（０．１７５ｇ）。融点６５〜７０℃。This was purified by Furanoyu chromatography on a silica gel column to produce the product. dichloromethane/2% methanol (methanol is 10% 0.88ONH40H contained). The oily product (0.27 g) from the column was dissolved in ethyl acetate. Dissolve and add oxalic acid dihydrate (102 mg, 1.1 eq.) in warm ethyl acetate. added. The mixture was dried in vacuo, the residue was dissolved in a minimum amount of methanol, and warm water (60 ℃) was added. Cool the clear solution slowly and separate the title compound as white crystals. (0.175g). Melting point 65-70°C.

（質量スペクトルＭ十Ｈ＝３６６） （Ｃ＊５ＨｓｓＮＯ−Ｃ，ｚＨｚｏ４・０．５ＨｚＯ）計算値：　Ｃ，６９，８ ％；　Ｈ，８，２％：Ｎ、３．０％実測値：　Ｃ，６９，９％；Ｈ，８，０％： Ｎ、３．０％実施例９ ２−［２−（４−ベンジルフェノキシ）エチルコー１−メチルピペリジン塩酸塩 水素化リチウムアルミニウム（３５０ｍｇ、ＸＳ）を乾ＴＨＦ　（２０ｍｌ）に 溶解した。窒素雰囲気下室温で撹拌されているこの混合物を、乾ＴＨＦ（３０１ １１）中の２−［２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル〕−１−エトキシ力ル ポニルビベリジン［調製例７］　（０，９ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下 した。得られた混合物を室温で９０分撹拌し、還流温度で意じょがん加熱し、つ いで、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解させるために水を滴下する間、 水浴で冷却した。(Mass spectrum M+H=366) (C*5HssNO-C, zHzo4・0.5HzO) Calculated value: C, 69, 8 %; H, 8.2%: N, 3.0% Actual value: C, 69.9%; H, 8.0%: N, 3.0% Example 9 2-[2-(4-Benzylphenoxy)ethyl-1-methylpiperidine hydrochloride Lithium aluminum hydride (350 mg, XS) in dry THF (20 ml) Dissolved. This mixture, being stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere, was diluted with dry THF (301 11) 2-[2-(4-benzylphenoxy)ethyl]-1-ethoxyl Ponylbiveridine [Preparation Example 7] Dropped into a solution of (0.9 g, 3.05 mmol) did. The resulting mixture was stirred at room temperature for 90 minutes, heated to reflux temperature, and then while adding water dropwise to decompose the excess lithium aluminum hydride. Cooled in a water bath.

得られた混合物をエーテルで３回抽出し、合一したエーテル抽出物を洗浄（水、 ブライン）し、乾燥（Ｎａ、ＳＯ２）シ、エバポレーションして無色油状物質（ ０゜６６ｇ）を得た。これを酢酸エチル中に溶解し、ＩＭエーテル性ＨＣＩ（Ｘ Ｓ）を添加した。混合物を減圧乾固し、残渣を酢酸エチル（数滴のメタノールを 含有）から再結晶して標記化合物を白色結晶（３４５ｍｇ）として得た。融点１ １５〜１１７℃。The resulting mixture was extracted three times with ether and the combined ether extracts were washed (water, Brine), dried (Na, SO2) and evaporated to a colorless oil ( 0.66 g) was obtained. This was dissolved in ethyl acetate and IM ethereal HCI (X S) was added. The mixture was dried under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate (with a few drops of methanol). The title compound was obtained as white crystals (345 mg). Melting point 1 15-117°C.

（質量スペクトルＭ＋Ｈ＝３１０） （Ｃｘ＋ＨｔｔＮＯ・ＨＣＩ） 計算値：Ｃ，７２，９％；　Ｈ，８，２％：　Ｎ、　４．１％実測値：　Ｃ，７ ２，６％；　Ｈ，８，１％：Ｎ、４．１％実施例１０ ２−［２−（２−ジベンゾフラニルオキシ）エチルクー１−ペンチルピペリジン オキサル酸塩 Ｅ１ｍ製例８の生成物を調製例１ｏの生成物（１，７０ｇ　（ＪｇｆＲ基）　、 　５．７６ｍＭ）に代え、他の試薬も対応するモル比に変えて、実施例８記載の 条件を用いて、標記化合物を無色油状物質（０，６７ｇ）として得た。これを酢 酸エチルに溶解し、温酢酸エチル中のオキサル酸２水和物（０，２５ｇ、１．１ 当量）を添加した。(Mass spectrum M+H=310) (Cx+HttNO・HCI) Calculated value: C, 72.9%; H, 8.2%: N, 4.1% Actual value: C, 7 2.6%; H, 8.1%: N, 4.1% Example 10 2-[2-(2-dibenzofuranyloxy)ethylcou-1-pentylpiperidine Oxalate E1m The product of Preparation Example 8 was mixed with the product of Preparation Example 1o (1,70 g (JgfR group), 5.76mM) and other reagents in corresponding molar ratios as described in Example 8. Using the conditions the title compound was obtained as a colorless oil (0.67g). Add this vinegar Oxalic acid dihydrate (0.25 g, 1.1 equivalent amount) was added.

得られた溶液を濃縮し、冷蔵庫で一晩放置して標記化合物を白色結晶（０，５７ ｇ）として得た。融点１０５〜１０７℃。The resulting solution was concentrated and left overnight in the refrigerator to form white crystals of the title compound (0.57 g). Melting point 105-107°C.

（質量スペクトルＭ＋Ｈ＝３６６） （Ｃｘ４Ｈｓ＋ＮＯｘ・ＣｚＨｚＯ４）計算値：　Ｃ，６８，５％；　Ｈ，７， ３％；　Ｎ、　３．１％実測値：　Ｃ，６７，８％：　Ｈ，７，１％；Ｎ、３． １％実施例１１ ２−［２−（３，４−ジ゛クロロフェノキシ）エチルクー１−ペンチルピペリジ ンオキサル酸塩 遊離塩基の調製例１２の生成物（１，０ｇ、　３．６５ｍＭ）を乾ＤＭＦ　（２ ０ｍｌ）に溶解し、臭化ｎ−ペンチル（０，５６ｇ、３．７０ｍＭ）および８０ ％ＮａＨ（０，１１ｇ、　ａ、　７０ｍＭ）を添加した。混合物を７０℃で１８ 時間撹拌し、水（２００ｍｌ）に注いだ。黄色溶液をエーテルで抽出（３回）し 、合一したエーテル抽出物をＨ，Ｏで３回、ついでブラインで洗浄し、乾燥ＣＮ ａｚＳＣｈ）し、エバポレーションして薄（着色した油状物質を得た。この物質 をシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した（最初の溶離液はクロロホルム、 ついで、ジクロロメタン７１％メタノール（メタノールは１０％ＮＨ，○Ｈを含 有）で溶離）。所望物質を含有するフラクションを集め、エバポレーションして 油状物質（０，４６ｇ）を得た。これを酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中のオ キサル酸２水和物（１，１当量）を添加した。得られた溶液を減圧乾固し、残渣 を、最初はメタノール／水、最後は酢酸エチルから結晶化して標記化合物を白色 結晶（０，１１ｇ）として得た。融点７０〜７５℃。(Mass spectrum M+H=366) (Cx4Hs+NOx・CzHzO4) Calculated value: C, 68, 5%; H, 7, 3%; N, 3.1% Actual value: C, 67.8%: H, 7.1%; N, 3. 1% Example 11 2-[2-(3,4-dichlorophenoxy)ethyl-1-pentylpiperidine Oxalate The product of Free Base Preparation Example 12 (1.0 g, 3.65 mM) was dissolved in dry DMF (2 0 ml), n-pentyl bromide (0.56 g, 3.70 mM) and 80 % NaH (0.11g, a, 70mM) was added. The mixture was heated at 70°C for 18 Stir for an hour and pour into water (200ml). Extract the yellow solution with ether (3 times) , the combined ether extracts were washed three times with H,O, then brine, and dried CN azSCh) and evaporated to give a thin (colored) oil. was subjected to chromatography on silica gel (first eluent was chloroform, Then dichloromethane 71% methanol (methanol contains 10% NH, ○H) eluted with). The fractions containing the desired substance are collected and evaporated. An oily substance (0.46 g) was obtained. Dissolve this in ethyl acetate and Xalic acid dihydrate (1,1 eq.) was added. The obtained solution was dried under reduced pressure, and the residue was crystallized, first from methanol/water and finally from ethyl acetate, to give the title compound as white. Obtained as crystals (0.11 g). Melting point 70-75°C.

（質量スペクトルＭ十Ｈ＝３４４） （Ｃ＋ａＨ，Ｃ１，ＮＯ・ＣｌＨ２Ｏ５）計算値：Ｃ，５５，３％；Ｈ，６，７ ％；　Ｎ、　３．２％実測値：　Ｃ，５５，１％；　Ｈ，６，５％；　Ｎ、　３ ．３％実施例１３ エンド−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］トロパンオキサル酸塩 乾窒素雰囲気下において、エンド３−（２−ヒドロキシエチル）トロパン（１゜ ７９ｇ）、トリフェニルホスフィン（２，９０ｇ）および２．４−ジクロロフェ ノール（１，７３５ｇ）を−緒にして、乾テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中に て撹拌した。ジエチルアゾジカルボキシレート（１，７５ｍ１）を添加し、混合 物を室温に１６時間放置した。溶媒を減圧除去し、残渣を水酸化ナトリウムおよ びジエチルエーテル間に分配した。エーテル層をＮ、ＨＣｌで抽出した。酸抽出 物を塩基性にしくＮａＯＨで）、ジエチルエーテルで抽出した。・このエーテル 層を洗浄（Ｎ７０で）し、乾燥比（ＮａｚＳ○４）、ついでエバポレーションし て黄色固体（２，２８ｇ）を得た。この固体を酢酸エチルに溶解し、１０％過剰 のオキサル酸２水和物（温酢酸エチル中）で処理した。冷却すると白色固体が得 られ、これを酢酸エチルから再結晶して標記化合物（０，６４ｇ）を白色結晶固 体として得た。融点１３０〜１３１５℃。(Mass spectrum M+H=344) (C+aH, C1, NO・ClH2O5) Calculated value: C, 55,3%; H, 6,7 %; N, 3.2% Actual value: C, 55, 1%; H, 6, 5%; N, 3 ．． 3% Example 13 Endo-[2-(3,4-dichlorophenoxy)ethyl]tropaneoxalate Under a dry nitrogen atmosphere, endo-3-(2-hydroxyethyl)tropane (1° 79g), triphenylphosphine (2,90g) and 2,4-dichlorophene Nor (1,735 g) was combined with dry tetrahydrofuran (35 ml). and stirred. Add diethyl azodicarboxylate (1,75 ml) and mix The material was left at room temperature for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in sodium hydroxide and and diethyl ether. The ether layer was extracted with N and HCl. acid extraction The mixture was made basic (with NaOH) and extracted with diethyl ether.・This ether The layer was washed (with N70), dried (NazS○4) and then evaporated. A yellow solid (2.28 g) was obtained. Dissolve this solid in ethyl acetate with 10% excess of oxalic acid dihydrate (in warm ethyl acetate). Upon cooling, a white solid is obtained. This was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (0.64 g) as a white crystalline solid. I got it as a body. Melting point: 130-1315°C.

’ＨＮｍｒ　（ＤＭＳｏ、４００ＭＨｚ）６１．８　（ｄ、　２Ｈ）　、　１． ９〜２．５　（ｓｍ、３Ｈ）　、２．８　（ｓ、３Ｈ）　、３．８　（ｂｒ、ｓ 、２Ｈ）　、４．１５　（ｔ、２Ｈ）　。'HNmr (DMSo, 400MHz) 61.8 (d, 2H), 1. 9-2.5 (sm, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.8 (br, s , 2H), 4.15 (t, 2H).

７．０５　（ｄｄ、　ＬＨ）　、７．３　（ｄ、　ＩＨ）　、７．６　（ｄ、　 ＩＨ）実施例１４ エンド３−［２−（３，４−ジクロロフェノキン）エチル］−８−アザビシクロ ［３゜２．１］オクタンオキサル酸塩 エンド３−［２−（３，４−ジクロロフェノキン）エチル］トロパン（４，８３ ｇ）をジクロロメタン（５５ｍｌ）に溶解した。２−タロロエチルクロロボルメ ート（２，４ｍ１）を添加し、混合物を室温に７２時間放置した。溶媒を減圧除 去し、残渣をメタノール中で１時間還流し、再び減圧乾固した。残渣を水酸化ナ トリウムおよびジエチルエーテル間に分配した。エーテル層を水洗し、乾燥（Ｎ ａｔＳＯａ）Ｌ、ついで、エバポレーションして固体（４，７３ｇ）を得た。7.05 (dd, LH), 7.3 (d, IH), 7.6 (d, IH) Example 14 Endo 3-[2-(3,4-dichlorophenoquine)ethyl]-8-azabicyclo [3゜2.1] Octane oxalate Endo 3-[2-(3,4-dichlorophenoquine)ethyl]tropane (4,83 g) was dissolved in dichloromethane (55ml). 2-taloloethyl chloroborme (2.4 ml) was added and the mixture was left at room temperature for 72 hours. Remove solvent under reduced pressure The residue was refluxed in methanol for 1 hour and dried again under reduced pressure. Dilute the residue with sodium hydroxide. Partitioned between thorium and diethyl ether. The ether layer was washed with water and dried (N atSOa)L followed by evaporation to give a solid (4.73g).

固体を温酢酸エチル中のオキサル酸２水和物（２，３３ｇ）で処理して、冷却し て白色固体を得た。これをエタノール／酢酸エチルから結晶化して標記化合物を 白色結晶固体（２，２０ｇ）として得た。融点１５４〜１５８℃。The solid was treated with oxalic acid dihydrate (2.33 g) in warm ethyl acetate and cooled. A white solid was obtained. This was crystallized from ethanol/ethyl acetate to give the title compound. Obtained as a white crystalline solid (2.20 g). Melting point: 154-158°C.

（Ｃ＋ｓＨ＋＊Ｃ１ｚＮＯ−ＣｌＨ２Ｏ４）計算値：Ｃ，５２，３２；Ｈ，５， ４２；Ｎ、３．５９；Ｃ１，１８，１７％実測（［：Ｃ，５２，３０；Ｈ，５， ３７；Ｎ、３．７３；Ｃ１，１８，１９％実施例１５ エンド３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−８−（ｎ−フェ ニル）−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタンオキサル酸塩３−［２−（３ ，４−ジクロロフェノキシ）エチルト８−アザビシクロ［３，２，１］オキサル 酸塩（１，ＯＯｇ）を、乾窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム８０％油中分散物 （０，３２ｇ）とともに、無水ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中で撹拌した 。臭化ｎ−ペンチル（０，９ｍ１）を添加し、混合物を撹拌しながら６０℃に４ ８時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を水およびエーテル間に分配した。エ ーテル層を水洗し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ついで、エバポレーションして 油状物質（０，９３ｇ）を得た。生成物を、温酢酸エチル中のオキサル酸２水和 物（０，３２ｇ）で処理して白色固体を得、これを集めて乾燥した（０８９００ ｇ）。これを酢酸エチルおよびアセトニトリルから再結晶して標記化合物（０， ６２６ｇ）を得た。融点１１９〜１２０℃。(C+sH+*C1zNO-ClH2O4) Calculated value: C, 52, 32; H, 5, 42; N, 3.59; C1, 18, 17% actual measurement ([:C, 52, 30; H, 5, 37; N, 3.73; C1, 18, 19% Example 15 Endo 3-[2-(3,4-dichlorophenoxy)-ethyl]-8-(n-phenylene) 3-[2-(3 ,4-dichlorophenoxy)ethyl 8-azabicyclo[3,2,1]oxal The acid salt (1,000 g) was dissolved in an 80% sodium hydride dispersion in oil under a dry nitrogen atmosphere. (0.32 g) in anhydrous dimethylformamide (30 ml). . n-Pentyl bromide (0.9 ml) was added and the mixture was heated to 60°C with stirring for 4 hours. Heated for 8 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between water and ether. workman The ether layer was washed with water, dried (sodium sulfate), and then evaporated. An oily substance (0.93 g) was obtained. The product was dissolved in oxalic acid dihydrate in warm ethyl acetate. (0.32g) gave a white solid which was collected and dried (08900 g). This was recrystallized from ethyl acetate and acetonitrile to give the title compound (0, 626g) was obtained. Melting point: 119-120°C.

（Ｃ２ｘＨｓ＋ＣｈＮＯ３） 計Ｘ値：　Ｃ，５７，３９；Ｈ，６，７９：Ｎ、３．０４　；　Ｃ１，１５，４ ０％実測＋ｉｉ：Ｃ，５７，４０：Ｈ，６，７７：Ｎ、３．０８　；　Ｃ１；　 １５．２７％実施例１６ ２−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−ペンチルモルホリンオキサル酸塩 ２−ヒドロキシメチル−４−ペンチルモルホリン（１，０ｇ）を塩化メチレン（ ５０ｍ　ｌ　）に溶解し、窒素雰囲気下で溶液を撹拌しながら、ｐ−フルオロフ ェノール（０，６ｇ）、）リフェニルホスフィン（１，４ｇ）およびジエチルア ゾジカルボキシレー）（０，９３ｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、 溶媒を減圧除去した。残った油状物質をノリ力ゲル（Ａｒｔ７７２６）上の乾フ ラッシュクロマトグラフィーに供した（塩化メチレン中Ｏ〜５％メタノールを使 用）。(C2xHs+ChNO3) Total X value: C, 57, 39; H, 6, 79: N, 3.04; C1, 15, 4 0% actual measurement + ii: C, 57, 40: H, 6, 77: N, 3.08; C1; 15.27% Example 16 2-(4-fluorophenoxymethyl)-4-pentylmorpholine oxalate 2-Hydroxymethyl-4-pentylmorpholine (1.0 g) was dissolved in methylene chloride ( 50 ml), and while stirring the solution under nitrogen atmosphere, add p-fluorophore. phenol (0,6 g), )riphenylphosphine (1,4 g) and diethyla (0.93 g) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight, The solvent was removed under reduced pressure. Pour the remaining oily substance onto a dry cloth on Noriyoku Gel (Art7726). Subjected to rush chromatography (using O~5% methanol in methylene chloride). for).

生成物を含有するフラクションを合一し、エバポレーションして油状物質（０， ６ｇ）を得、これを酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、１．１モル当量のオキサ ル酸を添加した。得られた混合物をスチームバスで５分間加熱し、ついで、冷却 して結晶無機物を集めた。これをメタノール／酢酸エチルから再結晶し、標記化 合物を白色結晶固体（２，０ｇ）として得た。融点１０８℃。The product-containing fractions were combined and evaporated to an oil (0, 6 g) was obtained, which was dissolved in ethyl acetate (40 ml), and 1.1 molar equivalents of oxa acid was added. Heat the resulting mixture in a steam bath for 5 minutes, then cool and collected crystalline inorganic substances. This was recrystallized from methanol/ethyl acetate and labeled The compound was obtained as a white crystalline solid (2.0 g). Melting point: 108°C.

質量スペクトル−分子量＝２８１ ＣＣＩａＨｕＦＮＣｈ゛Ｃ２Ｈ２Ｏ＜０．２４Ｈｚ○）計算値：Ｃ，５７，５２ ：Ｈ，７，０６：Ｎ、３．７３％実測値：Ｃ，５７，６９；Ｈ，７，０１；Ｎ３ ．７５％実施例１７ ２−（３，４−ジクロロフェノキンメチル）−４−ペンチルモルホリンオキサル 酸塩 標記化合物を、塩化メチレン（１００ｍｌ）中の２−ヒドロキシメチル−４−ペ ンチルモルホリン（２，３ｇ）　、２．４−ジクロロフェノール（２，０ｇ）、 トリフェニルホスフィン（３，２２ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（２， １４ｇ）から、実施例１６と同様の方法で合成した。前記のごとく、生成物をオ キサル酸で処理して白色固体を得、これをメタノール／酢酸エチルから再結晶し て標記化合物を白色結晶（０，５１ｇ）として得た。融点１４２℃。Mass spectrum - molecular weight = 281 CCIaHuFNCh゛C2H2O<0.24Hz○) Calculated value: C, 57, 52 : H, 7,06: N, 3.73% Actual value: C, 57,69; H, 7,01; N3 ．． 75% Example 17 2-(3,4-dichlorophenoquinemethyl)-4-pentylmorpholine oxal acid salt The title compound was dissolved in 2-hydroxymethyl-4-petrol in methylene chloride (100 ml). methylmorpholine (2,3g), 2,4-dichlorophenol (2,0g), Triphenylphosphine (3,22 g) and diethyl azodicarboxylate (2, 14g) in the same manner as in Example 16. As above, the product is Treatment with xalic acid gave a white solid, which was recrystallized from methanol/ethyl acetate. The title compound was obtained as white crystals (0.51 g). Melting point: 142°C.

質量スペクトル　分子量３３２ （Ｃ＋ａＨｚｓＣ１ｚＮＯｚ°ＣｚＨｔＣＬ）計算値：Ｃ，５１，１９：Ｈ，５ ，９７；Ｎ、３．２２；Ｃ１，１６，７９％実測値：Ｃ，５１，３０；Ｈ，５， ９８；Ｎ、３．３９：Ｃ１，１６，６０％実施例１８ ４−［２−（２−ジベンゾフラニルオキシ）エチルツー１−ペンチルピペリジン 塩酸塩 テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ペン チルピペリジン（ＷＯ９２１０２５０２参照）（０，８１ｇ、０．００４ｍｏ＋ ）、２−ヒドロキシジベンゾフラン（０，７５ｇ、０．００４ｍｏ　Ｉ）および トリフェニルホスフィン（１，０６ｇ、０．００４ｍｏｌ）からなる溶液を、ア ゾジカルボン酸ジエチル（０，７ｇ、０．００４ｍｏｌ）で処理した。得られた 溶液を室温で４８時間撹拌し、ついで、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上のフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物はジクロロメタン／１０％ メタノール／アンモニア（メタノールはアンモニア気体で飽和されている）で溶 離された。生成物を酢酸エチルに溶解し、ＩＭエーテル性ＨＣＩを添加した。沈 殿を集めてアセトニトリルから再結晶し、標記化合物を白色針状物（０，６５ｇ ）として得た。Mass spectrum molecular weight 332 (C+aHzsC1zNOz°CzHtCL) Calculated value: C, 51, 19: H, 5 , 97; N, 3.22; C1, 16, 79% actual value: C, 51, 30; H, 5, 98; N, 3.39: C1, 16, 60% Example 18 4-[2-(2-dibenzofuranyloxy)ethyl-1-pentylpiperidine hydrochloride 4-(2-hydroxyethyl)-1-pene in tetrahydrofuran (30ml) Tilpiperidine (see WO92102502) (0.81g, 0.004mo+ ), 2-hydroxydibenzofuran (0.75 g, 0.004 mo I) and A solution consisting of triphenylphosphine (1.06 g, 0.004 mol) was added to the Treated with diethyl zodicarboxylate (0.7 g, 0.004 mol). obtained The solution was stirred at room temperature for 48 hours, then the solvent was removed and the residue was filtered on silica gel. Purified by rush chromatography. The product is dichloromethane/10% Solvent with methanol/ammonia (methanol is saturated with ammonia gas) Separated. The product was dissolved in ethyl acetate and IM ethereal HCI was added. Shen The precipitate was collected and recrystallized from acetonitrile to give the title compound as white needles (0.65g ) was obtained.

融点１７３〜１７４℃。Melting point: 173-174°C.

（Ｃ２４Ｈ２１Ｎ　Ｏ！・ＨＣＩ） 計算値：Ｃ，７１，７１：Ｈ，８，０２；Ｎ、３．４８；Ｃ１，８，８２％実測 値：　Ｃ，７１，５９；Ｈ，８，０３；Ｎ、３．８２　；Ｃ１，８，６７％実施 例１９ ２−（４−ベンジルオキシフェノキノ）メチル］−４−プチルチオモルホリンオ キサル酸塩 テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の４−ｎ−ブチル−チオモルホリン−２−メ タノール（１，０ｇ、０．Ｏ０５３ｍｏｌ）　、４−ベンジルオキシフェノール （１，０６ｇ、０．００５３ｍｏ　＋）およびトリフェニルホスフィン（１，３ ９ｇ。(C24H21N O!・HCI) Calculated value: C, 71,71: H, 8,02; N, 3.48; C1, 8, 82% actual measurement Value: C, 71,59; H, 8,03; N, 3.82; C1, 8, 67% implementation Example 19 2-(4-benzyloxyphenoquino)methyl]-4-butylthiomorpholinol xalate 4-n-Butyl-thiomorpholine-2-methyl in tetrahydrofuran (30 ml) Tanol (1.0g, 0.O053mol), 4-benzyloxyphenol (1,06g, 0.0053mo +) and triphenylphosphine (1,3 9g.

０．００５３ｍｏ＋）を、アゾジカルボン酸ジエチル（１，９２ｇ、０．００５ ３ｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で４８時間撹拌し、溶媒を除去し、 残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物は ジクロロメタン１５％メタノールで溶離された。生成物を酢酸エチルに溶解し、 オキサル酸を添加した。沈殿を集め、アセトニトリルから再結晶して標記化合物 を白色針状物質（０，４７９ｇ）として得た。融点１７３〜１７４℃。0.0053 mo+) to diethyl azodicarboxylate (1.92 g, 0.005 mo+) 3 mol). The resulting solution was stirred at room temperature for 48 hours, the solvent was removed, The residue was purified by flash chromatography on silica gel. The product is Eluted with dichloromethane 15% methanol. Dissolve the product in ethyl acetate, Oxalic acid was added. The precipitate was collected and recrystallized from acetonitrile to give the title compound. was obtained as white needles (0,479 g). Melting point: 173-174°C.

（ＣｚｚＨｎＮＯｚＳ−ＣｔＨｔＯ４）計算値：Ｃ，６２，４５＋Ｈ，６，７６ ：Ｎ、３．０３％　・実測値＋Ｃ，６２，０７：Ｈ，６，６６；Ｎ、３．１５％ 実施例２０ ４−［２−（２−ジベンゾフラニルオキシ）エチル］−１−ンナミルピペリジン オキサル酸塩 テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の４−（２−ヒドロキシエチル）−１−７ナ ミルビペリジン（ＷＯ９２１０２５ｏ２参照）（１，０ｇ、０．００４ｍｏ　ｌ ）、２−ヒドロキシジベンゾフラン（０，７５ｇ、０．００４ｍｏ　ｌ）および トリフェニルホスフィン（１，０６ｇ、０．００４ｍｏ　ｌ）からなる溶液を、 アゾジカルボン酸ジエチル（０，７ｇ、０．００４ｍｏｌ）で処理した。得られ た溶液を室温で４８時間撹拌し、ついで溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上のフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物はジクロロメタン／１０％ メタノール／アンモニア（メタノールはアンモニア気体で飽和されている）で溶 離した。生成物を酢酸エチルに溶解し、オキサル酸を添加した。沈殿を集め、メ タノール／酢酸エチルから再結晶して標記化合物を白色固体として得た（０．４ ０　ｇ）。融点１５８℃。(CzzHnNOzS-CtHtO4) Calculated value: C, 62, 45 + H, 6, 76 :N, 3.03% ・Actual value +C, 62,07:H, 6,66;N, 3.15% Example 20 4-[2-(2-dibenzofuranyloxy)ethyl]-1-namilpiperidine Oxalate 4-(2-hydroxyethyl)-1-7na in tetrahydrofuran (30 ml) Milbiperidine (see WO921025o2) (1.0g, 0.004mol ), 2-hydroxydibenzofuran (0.75g, 0.004mol) and A solution consisting of triphenylphosphine (1.06 g, 0.004 mol), Treated with diethyl azodicarboxylate (0.7 g, 0.004 mol). obtained The solution was stirred at room temperature for 48 hours, then the solvent was removed and the residue was filtered on silica gel. Purified by rush chromatography. The product is dichloromethane/10% Solvent with methanol/ammonia (methanol is saturated with ammonia gas) I let go. The product was dissolved in ethyl acetate and oxalic acid was added. Collect the precipitate and Recrystallization from tanol/ethyl acetate gave the title compound as a white solid (0.4 0 g). Melting point: 158°C.

（Ｃ＊ａＨ２ｅＮＯｔ・Ｃｚ　Ｈｚ　Ｏ４・０．２５　Ｈ！Ｏ）計算値：Ｃ，７ １，１３；Ｈ，６，２２；Ｎ、２．７６％実測［：Ｃ，７１，２７；Ｈ，６，２ ９；Ｎ、３．０４％実施例２１ エンド３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチルコー８−シナミルー８ −アザビンクロ［３，２，１１オクタンオキサル酸塩水和物乾窒素雰囲気下にお いて、エンド３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−８−アザビ シクロ［３，２，１］オクタン（実施例１４）（０，７１ｇ）を、無水ジメチル ホルムアミド（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム８０％分散物（０゜１８ｇ）と ともに撹拌した。臭化シナミル（０，４ｇ）を添加し、混合物を撹拌しながら１ ６時間６０℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣を水およびエーテル間に分配した 。エーテル層を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残 渣を酢酸エチルに溶解し、オキサル酸で処理して沈殿を得た。これを集めてエタ ノールから再結晶して標記化合物（０，３３９ｇ）を白色固体として得た。融点 １５０〜１５９℃。(C*aH2eNOt・Cz Hz O4・0.25 H!O) Calculated value: C, 7 1,13;H,6,22;N,2.76% actual measurement [:C,71,27;H,6,2 9; N, 3.04% Example 21 Endo 3-[2-(3,4-dichlorophenoxy)ethylco8-cinnamylu8 -Azabinculo [3,2,11 octane oxalate hydrate under dry nitrogen atmosphere] and endo-3-[2-(3,4-dichlorophenoxy)ethyl]-8-azabi Cyclo[3,2,1]octane (Example 14) (0.71 g) was added to anhydrous dimethyl An 80% dispersion of sodium hydride (0°18 g) in formamide (20 ml) and Both were stirred. Cinnamil bromide (0.4 g) was added and the mixture was stirred for 1 Heated to 60°C for 6 hours. The solvent was removed and the residue was partitioned between water and ether. . The ether layer was separated, washed with water and dried over sodium sulfate. Remove the solvent and The residue was dissolved in ethyl acetate and treated with oxalic acid to obtain a precipitate. Collect this Recrystallization from alcohol gave the title compound (0,339 g) as a white solid. melting point 150-159°C.

（Ｃ２４Ｈ２７Ｃ］ｚＮＯ−ｃｚＨ２０＜　・Ｈｚ　Ｏ）計算値　Ｃ，５９，５ ４；Ｈ，５，９５；Ｎ、２．６７％実測値：Ｃ，５９，３６；Ｈ，５，７２；Ｎ 、２．９９％国際調査報告 １＋１＋＋＋Ｉｌ＋＋−ム一〜畠ＰＣＴ／Ｇｌヨ９３１００１７３１１１ｍｐｉ −ＰＣＴ’鎚９３１００１７３フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　。庁内整理番号／／　Ａ６１Ｋ　３ １／４４５　ＡＢＳ　９４５４−４Ｃ３１１５３５ＡＡＦ　９４５４−４Ｃ ＡＡＨ９４５４−４Ｃ ＡＡＭ　９４５４−４Ｃ ＡＢＲ９４５４−４Ｃ ＡＤＤ　９４５４−４Ｃ （３１）優先権主張番号　９２０１７４６．６（３２）優先日　１９９２年１月 ２８日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９２ ０１７５２．４（３２）優先日　１９９２年１月２８日（３３）優先権主張国　 イギリス（ＧＢ）（８１）指定図　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。(C24H27C]zNO-czH20<・Hz O) Calculated value C, 59, 5 4; H, 5,95; N, 2.67% Actual value: C, 59,36; H, 5,72; N , 2.99% international search report 1+1+++Il++-Muichi~Hatake PCT/Glyo93100173111mpi -Continuation of PCT' Hammer 93100173 front page (51) Int, C1,' identification symbol. Internal office reference number // A61K 3 1/445 ABS 9454-4C311535AAF 9454-4C AAH9454-4C AAM 9454-4C ABR9454-4C ADD 9454-4C (31) Priority claim number: 9201746.6 (32) Priority date: January 1992 28th (33) Priority claim country: United Kingdom (GB) (31) Priority claim number: 92 01752.4 (32) Priority date January 28, 1992 (33) Country claiming priority United Kingdom (GB) (81) designated drawing EP (AT, BE, CH, DE.

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、　Ｓ Ｅ）、　ＡＵ、　ＣＡ、ＪＰ、　ＫＲ，ＮＺ、　ＵＳ Ｉ （７２）発明者　クーパー、ディピッド・ブラインイギリス国エセックス・シー エム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロー ド（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ （７２）発明者　キング、ロナルド・ジョゼフイギリス国エセックス・シーエム １９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード（ 番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファ−マシューティカルズ フロントページの続き （７２）発明者　オーレック、バリー・シトニーイギリス国エセックス・シーエ ム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード （番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファDK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, S E), AU, CA, JP, KR, NZ, US I (72) Inventor Cooper, Dipid Brine Essex Sea, UK M19.5Aday, Barlow, The Pinnacles, Coldharbour Row (No address displayed) SmithKline Beecham Pharmaceuticals Z (72) Inventor King, Ronald Joseph Essex CM, UK 19.5 A.D., Barlow, The Pinnacles, Coldharbour Road ( (No address displayed) SmithKline Beecham Pharmaceuticals Continuation of front page (72) Inventor: Oreck, Barry Sitney, Essex, UK M19.5Aday, Barlow, The Pinnacles, Coldharbour Road (No address displayed) SmithKline Beecham Fa

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