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FR2944284A1 - N- (7-AZA-BICYCLO) 2.2.1! HEPT-1-YL) -LARYL-METHYL DERIVATIVES -BENZAMIDE, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION

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FR2944284A1

FR2944284A1 FR0901809A FR0901809A FR2944284A1 FR 2944284 A1 FR2944284 A1 FR 2944284A1 FR 0901809 A FR0901809 A FR 0901809A FR 0901809 A FR0901809 A FR 0901809A FR 2944284 A1 FR2944284 A1 FR 2944284A1

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Composés de formule (I) : dans laquelle : - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C -C )alkyle, (C -C )-cycloalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor, les groupes (C -C )cycloalkyle, (C -C )alcényle, phényle, (C -C )alcoxy, hydroxy ; le groupe phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C -C )alcoxy ; - R représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C -C )alkyle, (C -C )alcoxy, halo-(C -C )alkyle, hydroxy, halo-(C -C )alcoxy, (C -C )alkyle-thio, (C -C )alkyle-SO , - R représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C -C )alkyle, (C -C )alkyle, (C -C )cycloalkyle, (C -C )-cycloalkyl-(C -C )alkyle, (C -C )alcoxy, (C -C )alkyl-thio, (C -C )alkyle-SO ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Utilisation en thérapeutique et procédé de synthèse.Compounds of formula (I): in which: R represents a hydrogen atom or a group chosen from (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C) -cycloalkyl groups, optionally substituted with one or more groups chosen independently one of the other from fluorine, (C -C) cycloalkyl, (C -C) alkenyl, phenyl, (C -C) alkoxy, hydroxy; the phenyl group is optionally substituted by one or more (C 1 -C 4) alkoxy groups; R represents a phenyl group optionally substituted with one or more substituents chosen independently of one another from halogen atoms, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, halogen (C) groups; C) alkyl, hydroxy, halo- (C -C) alkoxy, (C -C) alkyl-thio, (C -C) alkyl-SO, -R represents one or more substituents selected from hydrogen, halogen atoms, halo- (C -C) alkyl, (C -C) alkyl, (C -C) cycloalkyl, (C -C) -cycloalkyl- (C -C) alkyl, (C -C) alkoxy, (C -C) alkyl-thio, (C -C) alkyl-SO; in the form of a base or an acid addition salt. Therapeutic use and synthesis method.

1 DERIVES DE N-[(7-AZA-BICYCLO[2.2. I ]HEPT-I -YL)-ARYL-METHYL]- BENZAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés de N-[(7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-aryl-méthyl]-benzamide, à leur préparation et leur application en thérapeutique, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les transporteurs de la glycine GIyt1. N - [(7-AZA-BICYCLO [2.2.1] HEPT-1-yl) -aryl-METHYL] -BENZAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE The present invention relates to N- derivatives [ (7-Azabicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -aryl-methyl] -benzamide, in their preparation and their therapeutic application in the treatment or prevention of diseases involving glycine carriers GIyt1.

Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) 20 (I) 25 dans laquelle : - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C,-C6)alkyle, (C3-C,)-cycloalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C3-C,)-cycloalkyle, (C2-C4)alcényle, phényle, (C,-C6)alcoxy, hydroxy ; le groupe 30 phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C,-C6)alcoxy ; - RI représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(CI-C6)alkyle, hydroxy, halo-(C,-C6)alcoxy, (C,-C6)alkyle-thio, (C,-C6)alkyle-SO, (C,-C6)alkyle-SO2, 35 - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, (C3-C,)-cycloalkyl-(C,-C3)alkyle, (C,-C6)alcoxy, (C,-C6)alkyl-thio, (C,-C6)alkyle-SO (C,-C6)alkyle-SO2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 40 Les composés de formule (I) comportent un atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères. Ces énantiomères y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. The compounds of the invention have the general formula (I) wherein: - R represents a hydrogen atom or a group selected from (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C) ) -cycloalkyl, optionally substituted by one or more groups chosen independently of each other from halogen atoms, (C3-C) -cycloalkyl, (C2-C4) alkenyl, phenyl, (C, -C6) alkoxy, hydroxy; the phenyl group being optionally substituted by one or more (C 1 -C 6) alkoxy groups; R 1 represents a phenyl or naphthyl group, optionally substituted with one or more substituents chosen independently of one another from halogen atoms, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy groups, halo- (C 1 -C 6) alkyl, hydroxy, halo- (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) alkyl-thio, (C 1 -C 6) alkyl-SO, (C 1 -C 6) alkyl-SO 2 R2 represents one or more substituents selected from hydrogen, halogen, halo (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C), cycloalkyl, (C 3 -C 5) -cycloalkyl- (C 1 -C 3) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) alkylthio, (C 1 -C 6) alkyl -SO (C 1 - C6) alkyl-SO2; in the form of a base or an acid addition salt. The compounds of formula (I) have an asymmetric carbon atom. They can therefore exist in the form of enantiomers. These enantiomers, including racemic mixtures, form part of the invention.

Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention. The compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I), also form part of the invention.

Dans le cadre de l'invention, on entend par : Ct_CZ où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1_C6 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 6 atomes de carbone ; alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié ; par exemple un groupe C1_C6-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle ; - alkylène, un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C1_6-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthylène, éthylène, 1-méthyléthylène, propylène, alcoxy, un groupe -0-alkyle, hydroxy, un groupe ùOH, - alkyl-thio, un atome de soufre substitué par un groupe alkyle ; - atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode, halo-alkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un halogène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes trifluorométhyle, trifluoroéthyle ou pentafluoroéthyle ; halo-alcoxy, un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un halogène. In the context of the invention, the expression "Ct_CZ" is used where t and z can take the values from 1 to 6, a carbon chain that can have from t to z carbon atoms, for example C1_C6 a carbon chain that can have from 1 to at 6 carbon atoms; alkyl, a saturated, linear or branched aliphatic group; for example a C1-C6-alkyl group represents a carbon chain of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl; alkylene, a saturated divalent linear or branched alkyl group, for example a C1-C6 alkylene group, represents a divalent carbon chain of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, for example a methylene, ethylene, 1-methylethylene, propylene, alkoxy, -O-alkyl, hydroxy, -OH, -alkyl-thio, alkyl-substituted sulfur; halogen atom, a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine, a haloalkyl, an alkyl group of which one or more hydrogen atoms have been substituted by a halogen. By way of example, mention may be made of trifluoromethyl, trifluoroethyl or pentafluoroethyl groups; halo-alkoxy, an alkoxy group of which one or more hydrogen atoms have been substituted by a halogen.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels: - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, benzyle ; - R1 représente un groupe phényle, - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C1-C6)alkyle ou (C1-C6)alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Among the compounds of general formula (I) that are the subject of the invention, a first group of compounds is constituted by the compounds for which: R represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 6) alkyl or benzyl group; R 1 represents a phenyl group, R 2 represents one or more substituents chosen from a hydrogen atom, halogen atoms, halo (C 1 -C 6) alkyl or (C 1 -C 6) alkyl groups, base state or acid addition salt.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : •N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-méthyl-3-trifluorométhyl)- benzamide ; •N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1 -yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)- benzamide, et son chlorhydrate ; •(-)-N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)- benzamide, et son chlorhydrate ; •N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide, et son chlorhydrate ; •2-Chloro-N-[(7-éthyl-7-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ; •(+)-N-[(7-Aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)- benzamide, et son chlorhydrate ; •2-Chloro-N-[(7-méthyl-7-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-3-trifluorométhyl-benzamide, et son chlorhydrate ; •N-[(7-Benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-méthyl-3-trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ; •N-[(7-Benzyl-7-aza-bicycl o[2.2.1 ]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3- trifluorométhyl)-benzamide, et son chlorhydrate ; Among the compounds of general formula (I) which are subjects of the invention, mention may be made in particular of the following compounds: • N - [(7-Aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-methyl-3-trifluoromethyl) benzamide; N - [(7-Azabicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2,6-dichloro-3-trifluoromethyl) benzamide, and its hydrochloride; (-) - N - [(7-Azabicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2,6-dichloro-3-trifluoromethyl) benzamide, and its hydrochloride; N - [(7-Azabicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-chloro-3-trifluoromethyl) benzamide, and its hydrochloride; 2-Chloro-N - [(7-ethyl-7-aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (3-trifluoromethyl) -benzamide, and its hydrochloride; (+) - N - [(7-Azabicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2,6-dichloro-3-trifluoromethyl) benzamide, and its hydrochloride; 2-Chloro-N - [(7-methyl-7-aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] -3-trifluoromethyl-benzamide, and its hydrochloride; N - [(7-Benzyl-7-aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-methyl-3-trifluoromethyl) -benzamide, and its hydrochloride; N - [(7-Benzyl-7-aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-chloro-3-trifluoromethyl) -benzamide, and its hydrochloride;

Les composés de l'invention présentent une activité particulière comme inhibiteurs des transporteurs de la glycine GIyt1, notamment un profil d'activité et de sécurité améliorés. Les composés de formule générale (I), peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma 1 qui suit :25 SCHEMA 1 (III) NH2 (I) (Il) On effectue un couplage d'une diamine de formule générale (Il), dans laquelle R et R, sont tels que définis ci-dessus, notamment quand R représente un atome d'hydrogène, un groupe phénylméthyle, avec un acide activé, par exemple via un anhydride mixte ou un chlorure d'acide de formule générale (III) dans laquelle Y représente un groupe partant dérivé par exemple de benzotriazole, d'acylurée ou un atome d'halogène et R2 est tel que défini ci-dessus, en utilisant les méthodes connues de l'Homme du métier. The compounds of the invention exhibit particular activity as inhibitors of GIyt1 glycine transporters, including an improved activity and safety profile. The compounds of the general formula (I) can be prepared by a method illustrated by the following Scheme 1: SCHEMA 1 (III) NH 2 (I) (II) Coupling of a diamine of the general formula (II) in which R and R are as defined above, especially when R represents a hydrogen atom, a phenylmethyl group, with an activated acid, for example via a mixed anhydride or an acid chloride of general formula ( III) in which Y represents a leaving group derived for example from benzotriazole, acylurea or a halogen atom and R2 is as defined above, using the methods known to those skilled in the art.

Les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène peuvent être aussi préparés à partir de composés de formule générale 20 (I) dans laquelle R représente : - soit un groupe phénylméthyle en déprotégeant l'azote par hydrogénolyse, - soit un groupe alcényle, de préférence allyle, en déprotégeant l'azote, par exemple par un complexe du palladium zéro selon les méthodes connues de l'Homme du métier, 25 - soit un groupe diméthoxybenzyle en déprotégeant par les méthodes d'oxydation connues de l'Homme du métier. The compounds of the general formula (I) in which R represents the hydrogen atom may also be prepared from compounds of the general formula (I) in which R represents: either a phenylmethyl group deprotecting the nitrogen by hydrogenolysis or - an alkenyl group, preferably an allyl group, by deprotecting the nitrogen, for example by a palladium-zero complex according to the methods known to those skilled in the art, or a dimethoxybenzyl group by deprotecting by the oxidation methods known to those skilled in the art.

Les composés de formule générale (I) dans laquelle R est différent de l'atome d'hydrogène, peuvent être aussi préparés à partir de composés de formule générale 30 (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, soit par alkylation dudit composé de formule générale (I) avec un halogénure ou mésylate du type RX, dans lequel R est tel que défini ci-dessus et X est un mésylate ou halogène, en présence d'une base minérale, par exemple le carbonate de potassium dans l'acétonitrile ; soit par une réaction de type Eschweiler-Clarke ou une amination réductrice avec un 35 aldéhyde ou une cétone appropriés selon les méthodes connues de l'Homme du métier ; soit avec un dérivé époxyde approprié, selon les méthodes connues de l'Homme du métier. The compounds of general formula (I) in which R is different from the hydrogen atom, can also be prepared from compounds of general formula (I) in which R represents a hydrogen atom, or by alkylation of said compound of general formula (I) with an RX-type halide or mesylate, wherein R is as defined above and X is a mesylate or halogen, in the presence of a mineral base, for example potassium carbonate in the form of acetonitrile; either by an Eschweiler-Clarke type reaction or a reductive amination with an appropriate aldehyde or ketone according to the methods known to those skilled in the art; or with an appropriate epoxy derivative, according to the methods known to those skilled in the art.

La diamine de formule générale (II) peut être préparée par le procédé illustré par le 5 schéma 2 pour l'amine de formule générale (Ila) et pour l'amine de formule générale (Ilb) qui suit : The diamine of general formula (II) can be prepared by the process illustrated by scheme 2 for the amine of general formula (IIa) and for the amine of general formula (IIb) which follows:

SCHEMA 2 (V) Selon le schéma 2, l'ester de formule (IV) est transformé en nitrile de formule (V), par chauffage au reflux du xylène en présence du complexe de triméthylaluminium et de chlorure d'ammonium préalablement formé, selon une méthode décrite dans Synthetic Commun., 1982,12 (13), 989-993 et dans Tetrahedron Lett., 1979, (51), 4907-4910. On fait ensuite réagir le nitrile de formule (V) avec l'aromatique lithié de formule générale (VI), dans laquelle R, est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane ou l'éther, à basse température, par exemple - 70°C. On obtient ainsi une imine qui est réduite avec un réducteur tel que le borohydrure de sodium dans un solvant protique tel que le méthanol, pour donner l'amine de formule générale (Ila). L'amine (IIa) peut être débenzylée par hydrogénation en présence de catalyseur au palladium pour fournir l'amine déprotégée de formule générale (Ilb). Scheme 2 (V) According to Scheme 2, the ester of formula (IV) is converted into a nitrile of formula (V) by heating at reflux of xylene in the presence of the previously formed trimethylaluminium and ammonium chloride complex, according to a method described in Synthetic Commun., 1982, 12 (13), 989-993 and in Tetrahedron Lett., 1979, (51), 4907-4910. The nitrile of formula (V) is then reacted with the lithiated aromatic compound of general formula (VI), in which R 1 is as defined above, in an ethereal solvent such as tetrahydrofuran or ether, at low temperature. temperature, for example - 70 ° C. An imine is thus obtained which is reduced with a reducing agent such as sodium borohydride in a protic solvent such as methanol, to give the amine of general formula (IIa). The amine (IIa) can be debenzylated by hydrogenation in the presence of palladium catalyst to provide the deprotected amine of general formula (IIb).

Pour les composés de formule (IV) et (V), on pourrait notamment remplacer le groupe benzyle par un autre groupe protecteur, par exemple par un groupe allyle ou un groupe diméthoxybenzyle, soit : - en débenzylant puis en reprotégeant, par exemple via une réaction d'alkylation avec I'électrophile approprié, par exemple un bromure d'allyle ou un bromure de diméthoxybenzyle, selon les méthodes connues de l'Homme du métier ; - soit selon la méthode décrite dans Tetrahedron : Asymmetry, 2006 (17), 252- 258. en remplacant la benzylamine par l'allylamine ou une diméthoxybenzylamine, notamment la 2,4-diméthoxybenzylamine. For the compounds of formula (IV) and (V), the benzyl group could in particular be replaced by another protecting group, for example by an allyl group or a dimethoxybenzyl group, either by debenzylating and then by reprotecting, for example via a alkylation reaction with the appropriate electrophile, for example an allyl bromide or a dimethoxybenzyl bromide, according to the methods known to those skilled in the art; or according to the method described in Tetrahedron: Asymmetry, 2006 (17), 252-258, replacing benzylamine with allylamine or dimethoxybenzylamine, especially 2,4-dimethoxybenzylamine.

Par ailleurs les composés chiraux de formule générale (I) correspondants aux énantiomères S ou R peuvent être obtenus par séparation des composés racémiques par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) sur colonne chirale, ou pourraient être obtenus par dédoublement de l'amine racémique de formule générale (II) par utilisation d'un acide chiral, tel que l'acide dibenzoyltartrique ou par la recristallisation fractionnée et préférentielle d'un sel diastéréoisomérique. Moreover, the chiral compounds of general formula (I) corresponding to the S or R enantiomers can be obtained by separation of the racemic compounds by high performance liquid chromatography (HPLC) on a chiral column, or could be obtained by resolution of the racemic amine of general formula (II) using a chiral acid, such as dibenzoyltartric acid or by fractional and preferential recrystallization of a diastereoisomeric salt.

L'ester de formule (IV) est préparé selon une méthode décrite dans Tetrahedron, 2002 (58), 10167-10171. Le nitrile de formule (V) pourrait être également préparé selon une méthode décrite dans Tetrahedron : Asymmetry, 2006 (17), 252-258. Les dérivés lithiés de formule générale (VI) peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'Homme du métier. Les acides et chlorures d'acide de formule générale (III) sont disponibles dans le commerce ou préparés par analogie à des méthodes connues de l'Homme du métier. The ester of formula (IV) is prepared according to a method described in Tetrahedron, 2002 (58), 10167-10171. The nitrile of formula (V) could also be prepared according to a method described in Tetrahedron: Asymmetry, 2006 (17), 252-258. The lithiated derivatives of general formula (VI) can be prepared according to methods known to those skilled in the art. Acids and acid chlorides of general formula (III) are commercially available or prepared by analogy with methods known to those skilled in the art.

Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Dans ces exemples : Les microanalyses élémentaires, les spectres I.R. et R.M.N. et la CLHP sur colonne chirale confirment les structures et les puretés énantiomériques des composés obtenus, Pour les descriptions RMN, "m" signifie multiplet, "s" singulet, "t" triplet, "d" doublet, "q" quadruplet, dxd signifie double doublet, txt signifie triple triplet, dxt double triplet, etc. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la lère colonne du tableau donné plus loin, - "décomp." signifie "décomposition", - La nomenclature employée est la nomenclature suivant les recommandations IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry). The examples which follow illustrate the preparation of some compounds of the invention. In these examples: Elemental microanalyses, I.R. and R.M.N. and chiral column HPLC confirm the structures and enantiomeric purities of the compounds obtained. For NMR descriptions, "m" means multiplet, "s" singlet, "t" triplet, "d" doublet, "q" quadruplet, dxd mean double doublet, txt means triple triplet, dxt double triplet, etc. The numbers given in parentheses in the titles of the examples correspond to those of the 1st column of the table given below, - "decomp." means "decomposition", - The nomenclature used is the nomenclature following the IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) recommendations.

Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "_" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. In the names of the compounds, the hyphen "-" is part of the word, and the hyphen "_" is only used for the cut at the end of the line; it must be deleted in the absence of a cut, and must not be replaced by a normal dash or a space.

Exemple 1 (composé n°4) : Chlorhydrate de N-[(7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]- (2-chloro-3-trifluorométhyl)benzamide (1:1) 1.1. (7-Benzyl-7-aza-bicyclof 2.2.1)heptane)-1-carbonitrile Dans un tricol de 250 ml sous azote, on prépare le complexe de triméthylaluminium et de chlorure d'ammonium (environ 0,67M), ci-après dénommé complexe A, en plaçant 1,5 g de chlorure d'ammonium sec (28 mmoles) dans 30 ml de toluène anhydre, auxquels on ajoute après refroidissement 15 ml d'une solution de triméthylaluminium 2N dans le toluène (30 mmoles) et que l'on laisse à température ambiante jusqu'à la fin du dégagement gazeux. Dans un tricol de 250 ml sous azote muni d'un réfrigérant, on place 1,27 g de(7-benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1 ]heptan)-1-carboxylate de méthyle (5,18 mmoles) dans 100 ml de xylène anhydre. On ajoute goutte à goutte 20 ml du complexe A (13 mmoles) et on chauffe la nuit au reflux. Après refroidissement, le milieu est acidifié à pH 4-5 avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis est extrait successivement avec de l'acétate d'éthyle (100 ml) puis du dichlorométhane (100 ml). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées, réunies puis évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 210 mg de (7- benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]heptane)-1-carbonitrile sous forme d'huile. Example 1 (Compound No. 4): N - [(7-Azabicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-chloro-3-trifluoromethyl) benzamide Hydrochloride (1: 1) 1.1. (7-Benzyl-7-aza-bicyclof 2.2.1) heptane) -1-carbonitrile In a 250 ml three-necked layer under nitrogen, the trimethylaluminum and ammonium chloride complex (approximately 0.67M), cf. after referred to as complex A, by placing 1.5 g of dry ammonium chloride (28 mmol) in 30 ml of anhydrous toluene, to which 15 ml of a solution of 2N trimethylaluminium in toluene (30 mmol) and that it is left at room temperature until the end of the gas evolution. In a 250 ml three-necked flask under nitrogen equipped with a condenser, 1.27 g of methyl (7-benzyl-7-aza-bicyclo [2.2.1] heptan) -1-carboxylate (5.18 mmol) are placed. in 100 ml of anhydrous xylene. 20 ml of complex A (13 mmol) are added dropwise and the mixture is heated at reflux overnight. After cooling, the medium is acidified to pH 4-5 with 1N hydrochloric acid solution and then extracted successively with ethyl acetate (100 ml) and then dichloromethane (100 ml). The organic phases are dried over sodium sulphate, filtered, combined and then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel eluting with a mixture of petroleum ether and ethyl acetate. 210 mg of (7-benzyl-7-aza-bicyclo [2.2.1] heptane) -1-carbonitrile are thus obtained in the form of an oil.

RMN 1H (200 MHz,CDCI3) ppm 7,5 (m, 5H), 3,75 (s, 2H), 3,40 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,0 (m, 4H), 1,4 (m, 2H). 1.2. (7-Benzvl-7-aza-bicycloj2.2.11hept-l-yl)-phényl-méthylamine Dans un tricol de 50 ml sous argon, on place 0,45 g de (7-benzyl-7-aza- bicyclo[2.2.1]heptane)-1-carbonitrile (2,12 mmoles) à -70°C dans 15 ml de tétrahydrofurane anhydre. On additionne goutte à goutte 5,65 ml d'une solution 0,75M (cyclohexane/éther) de phényl lithium (4,24 mmoles). On laisse pendant 2 heures et demie à -70°C puis on hydrolyse à -20°C avec 10 ml d'eau. Après extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique est concentrée sous pression réduite puis le résidu est repris dans 20 ml de méthanol. 0,40 g de borohydrure de sodium (10,6 mmoles) y sont ajoutés par portions. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant la nuit à température ambiante. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.5 (m, 5H), 3.75 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.0 (m. , 4H), 1.4 (m, 2H). 1.2. (7-Benzyl-7-aza-bicyclo] 2,2,11-hept-1-yl) -phenyl-methylamine 0.45 g of (7-benzyl-7-aza-bicyclo [2.2] was placed in a 50 ml three-necked solution under argon. .1] heptane) -1-carbonitrile (2.12 mmol) at -70 ° C in 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran. 5.65 ml of a 0.75M solution (cyclohexane / ether) of phenyl lithium (4.24 mmol) are added dropwise. It is left for 2 hours and a half at -70 ° C. and then hydrolyzed at -20 ° C. with 10 ml of water. After extraction with ethyl acetate, the organic phase is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 20 ml of methanol. 0.40 g of sodium borohydride (10.6 mmol) are added in portions. The reaction medium is left stirring overnight at room temperature.

Après évaporation sous pression réduite, le résidu est repris par 25 ml d'éther et 25 ml d'eau. On acidifie le milieu avec une solution d'acide chlorhydrique IN puis on extrait. La phase aqueuse est basifiée avec de l'ammoniaque puis réextraite 2 fois avec 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 0,5 g de (7-benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthylamine sous forme d'huile qui cristallise. RMN 'H (400 MHz,CDCI3) 8 ppm 7,56 -7,22 (m, 10H), 4,31 (s, 1H), 3,86 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,19 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,80-1,56 (m, 2H), 1,37 (m, 1H), 1,22 -1,06 (m, 2H), 0,97 (m, 1H). PF = 87-88°C After evaporation under reduced pressure, the residue is taken up in 25 ml of ether and 25 ml of water. The medium is acidified with 1N hydrochloric acid solution and then extracted. The aqueous phase is basified with ammonia and then reextracted twice with 50 ml of dichloromethane. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane and ammoniacal methanol mixture. There is thus obtained 0.5 g of (7-benzyl-7-aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methylamine in the form of an oil which crystallizes. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 -7.22 (m, 10H), 4.31 (s, 1H), 3.86 (d, J = 13.3Hz, 1H), 3H NMR (CDCl3)? , 37 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1 , 80-1.56 (m, 2H), 1.37 (m, 1H), 1.22-1.06 (m, 2H), 0.97 (m, 1H). Mp = 87-88 ° C

1.3. (7-aza-bicyclof2.2.1 jhept-1-yl)-phényl-méthylamine Dans un autoclave, 0,5 g de (7-benzyl-7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl- méthylamine (1,71 mmoles) en solution dans 20 ml d'éthanol et 3,4 ml d'acide chlorhydrique 1 N en présence d'une pointe de spatule de palladium sur charbon à 10% sont placés sous une pression de 7 atmosphères d'hydrogène à 50°C pendant 6 heures. Après filtration du catalyseur et concentration du filtrat sous pression réduite, le résidu est repris dans 25 ml de dichlorométhane et 25 ml d'eau basifiée avec de l'ammoniaque. Après extraction, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi 0,28 g de (7-aza-bicyclo[2.2.1jhept-1-yl)-phényl-méthylamine sous forme d'une huile qui se solidifie au froid et que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. RMN 'H (400 MHz,CDCI3) 8 ppm 7,36 -7,13 (m, 5H), 4,24 (s, 1H), 3,49 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 1,74-1,15 (m, 8H). PF = 62-63°C 1.4. Chlorhydrate de N-[(7-aza-bicyclo[2.2.1 jhept-1-yl)-phényl-méthylj-(2-chloro-3- trifluorométhyl)benzamide (1:1). Dans un ballon de 25 ml, on place 0,26 g d'acide (2-chloro-3-trifluorométhyl)benzoïque (1,19 mmole), 0,16 g d'hydroxybenzotriazole (1,19 mmole), 0,23 g de chlorhydrate de 1-[3-(diméthylamino)propyl]-3-éthylcarbo-diimide (1,19 mmole) en solution dans 5 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute 0,2 g (1,0 mmoles) de (7-aza- bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthylamine en solution dans 2 ml de dichlorométhane et on agite à température ambiante pendant une nuit. 1.3. (7-aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methylamine 0.5 g of (7-benzyl-7-aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl in an autoclave - Methylamine (1.71 mmol) dissolved in 20 ml of ethanol and 3.4 ml of 1 N hydrochloric acid in the presence of a spatula point palladium on carbon at 10% are placed under a pressure of 7 atmospheres hydrogen at 50 ° C for 6 hours. After filtration of the catalyst and concentration of the filtrate under reduced pressure, the residue is taken up in 25 ml of dichloromethane and 25 ml of water basified with ammonia. After extraction, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. 0.28 g of (7-aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methylamine are thus obtained in the form of an oil which solidifies in the cold and which is used as it is in the stage next. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.36 -7.13 (m, 5H), 4.24 (s, 1H), 3.49 (t, J = 4.8Hz, 1H), 1H NMR (CDCl3)? , 74-1.15 (m, 8H). Mp = 62-63 ° C 1.4. N - [(7-Azabicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-chloro-3-trifluoromethyl) benzamide hydrochloride (1: 1). 0.26 g of (2-chloro-3-trifluoromethyl) benzoic acid (1.19 mmol), 0.16 g of hydroxybenzotriazole (1.19 mmol), 0.23 g are placed in a 25 ml flask. g of 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.19 mmol) dissolved in 5 ml of dichloromethane and the mixture is stirred at room temperature for 15 minutes. 0.2 g (1.0 mmol) of (7-azabicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methylamine in solution in 2 ml of dichloromethane are added and the mixture is stirred at room temperature overnight. .

Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 2 ml de dichlorométhane puis lavé successivement à l'eau (3 ml), à la soude 1 N (3 ml) et avec une solution saturée de chlorure de sodium (3 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 260 mg de N-[(7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]- (2-chloro-3-trifluorométhyl)benzamide, qui est salifié sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans l'éther, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther puis concentration sous pression réduite. The reaction medium is then diluted with 2 ml of dichloromethane and then washed successively with water (3 ml), 1N sodium hydroxide (3 ml) and with a saturated solution of sodium chloride (3 ml). The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ammoniacal methanol. 260 mg of N - [(7-aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-chloro-3-trifluoromethyl) benzamide are thus obtained, which is salified in the form of hydrochloride. by solubilization of the base in ether, addition of an excess of 1 N hydrochloric acid in ether and concentration under reduced pressure.

RMN 'H (300 MHz,DMSO-d6) 8 ppm 9,52 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,32 (m, 1H), 8,92 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,55-7,30 (m, 5H), 5,69 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,07 (m, 1H), 2,30-0,65 (m, 8H). PF = 146,5-147,5°C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.52 (d, J = 9 Hz, 1H), 9.32 (m, 1H), 8.92 (m, 1H), 7.96 (m). , 2H), 7.65 (m, 1H), 7.55-7.30 (m, 5H), 5.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H) 2.30-0.65 (m, 8H). Mp = 146.5-147.5 ° C.

Exemple 2 (composé n°5) : Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(7-éthyl-7-azabicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]- (3-trifluorométhyl)benzamide (1:1). Dans un ballon de 25 ml muni d'un réfrigérant, on place 95 mg de N-[(2-aza- bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (0,23 mmole) dans 2 ml d'acétonirile, 64 mg de carbonate de potassium auxquels on ajoute 30 pl d'iodoéthane (0,36 mmole). Le milieu réactionnel est agité une nuit à 45°C, puis 3 heures à 50°C et puis est concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane puis lavé à l'eau (5 ml). Après extraction, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 90 mg de 2-chloro-N-[(7-éthyl-7-aza- bicyclo[2.2.I]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide qui est salifié sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans le dichlorométhane, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther puis concentration sous pression réduite. Example 2 (Compound No. 5): 2-Chloro-N - [(7-ethyl-7-azabicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (3-trifluoromethyl) benzamide hydrochloride ( 1: 1). In a 25 ml flask equipped with a condenser, 95 mg of N - [(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-chloro-3-) trifluoromethyl) -benzamide (0.23 mmol) in 2 ml of acetonitrile, 64 mg of potassium carbonate to which 30 μl of iodoethane (0.36 mmol) are added. The reaction mixture is stirred overnight at 45 ° C, then 3 hours at 50 ° C and then is concentrated under reduced pressure. The residue is then diluted with 10 ml of dichloromethane and washed with water (5 ml). After extraction, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ammoniacal methanol. There is thus obtained 90 mg of 2-chloro-N - [(7-ethyl-7-aza-bicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (3-trifluoromethyl) -benzamide which is salified. in hydrochloride form by solubilization of the base in dichloromethane, addition of an excess of 1N hydrochloric acid in ether and concentration under reduced pressure.

RMN 1H (400 MHz,DMSO-d6) 8 ppm 10,29 (m, 1H), 9,48 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,12 (m, J = 8 Hz, 1H), 7,94 (m, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71-7,31 (m, 6H), 5,68 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,41-3,03 (m, 2H), 2,39-1,15 (m, 11H). PF = 189,5-191,5°C. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.29 (m, 1H), 9.48 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.12 (m, J = 8Hz, 1H) , 7.94 (m, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71-7.31 (m, 6H), 5.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.21 ( m, 1H), 3.41-3.03 (m, 2H), 2.39-1.15 (m, 11H). Mp 189.5-191.5 ° C.

Exemple 3 (composé n°7) : Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(7-méthyl-7-azabicyclo[2.2.1 ]hept-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide (1:1) Dans un ballon de 25 ml muni d'un réfrigérant, on place 0,09 g de N-[(2-aza- bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (0,22 mmole) et 2 ml de formaldéhyde dans 2 ml d'acide formique. Le mélange réactionnel est chauffé à 100°C pendant 72 heures. Après refroidissement, le milieu est hydrolysé, basifié à pH 9 avec de l'ammonique puis extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi 70 mg de 2-chloro-N-[(7-éthyl-7-azabicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-phényl-méthyl]- (3-trifluorométhyl)-benzamide qui est salifié sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans le dichlorométhane, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther puis concentration sous pression réduite. Example 3 (Compound No. 7): 2-Chloro-N - [(7-methyl-7-azabicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (3-trifluoromethyl) -benzamide hydrochloride (1: 1) In a 25 ml flask equipped with a condenser, 0.09 g of N - [(2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-chloro-3-trifluoromethyl) benzamide (0.22 mmol) and 2 ml of formaldehyde in 2 ml of formic acid. The reaction mixture is heated at 100 ° C for 72 hours. After cooling, the medium is hydrolysed, basified to pH 9 with ammonia and then extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. There is thus obtained 70 mg of 2-chloro-N - [(7-ethyl-7-azabicyclo [2.2.1] hept-1-yl) -phenyl-methyl] - (3-trifluoromethyl) -benzamide which is salified in the form of of hydrochloride by solubilization of the base in dichloromethane, addition of an excess of 1N hydrochloric acid in ether and concentration under reduced pressure.

RMN 1H (400 MHz,DMSO-d6) 8 ppm 10,58 (m, 1H), 9,54 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,26 (m, J = 7,4 Hz, 1H), 7,97 (m, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75-7,33 (m, 7H), 5,71 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,87 (m, 3H), 2,44-1,18 (m, 8H). PF = 244-246°C. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.58 (m, 1H), 9.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.26 (m, J = 7.4 Hz, 1H), 7.97 (m, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75-7.33 (m, 7H), 5.71 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4, 05 (m, 1H), 2.87 (m, 3H), 2.44-1.18 (m, 8H). Mp = 244-246 ° C.

Les autres composés listés dans le tableau sont obtenus suivant les méthodes décrites dans les exemples 1 à 3 à partir d'amines de formule générale (Ila) ou (Ilb), de lithiens de formule générale (VI), de dérivés d'acides carboxyliques de formule générale (III) ou d'agents alkylants appropriés. The other compounds listed in the table are obtained according to the methods described in Examples 1 to 3 from amines of general formula (IIa) or (IIb), of lithiens of general formula (VI), of carboxylic acid derivatives of general formula (III) or suitable alkylating agents.

Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques de quelques composés de l'invention. Table 1 which follows illustrates the chemical structures of some compounds of the invention.

Dans la colonne Sels , - désigne un composé à l'état de base, "HCI", désigne un chlorhydrate, le chiffre entre parenthèses indique le rapport (acide : base) ; Dans les colonnes R, R, et R2 : - CI signifie chlore, - CH3 signifie méthyle, - Ph signifie phényle, - Bn signifie benzyle, - CF3 signifie trifluorométhyle, - dans la colonne R2 , le chiffre devant les substituants indique la position dans la formule générale (I), - Les composés du tableau se présentent sous la forme de chlorhydrate solvaté par une ou plusieurs molécules d'eau. Les composés n° 3 et 6 du tableau 1 forment un couple d'énantiomères qui sont séparés par HPLC préparative, en utilisant une colonne Chirobiotic T2 5 m et en tant que solvant un mélange méthanol/ triéthylamine/acide acétique 100/0,1/0,05. In the Salts column, - denotes a compound in the base state, "HCI" means a hydrochloride, the number in parentheses indicates the ratio (acid: base); In columns R, R, and R2: - CI means chlorine, - CH3 means methyl, - Ph means phenyl, - Bn means benzyl, - CF3 means trifluoromethyl, - in column R2, the number in front of the substituents indicates the position in the general formula (I), - The compounds of the table are in the form of hydrochloride solvated with one or more molecules of water. Compounds Nos. 3 and 6 of Table 1 form a pair of enantiomers which are separated by preparative HPLC, using a 5 m Chirobiotic T2 column and as a solvent a methanol / triethylamine / acetic acid 100 / 0.1 / mixture. 0.05.

Le tableau 2 donne les propriétés physiques, points de fusion et popvoirs rotatoires des composés du tableau 1. Table 2 gives the physical properties, melting points and rotary popvoirs of the compounds of Table 1.

Dans le tableau 2 : - la colonne [aD] 20°C renseigne le résultat d'analyse du pouvoir rotatoire des composés du tableau à la longueur d'onde de 589 nM et à la température de 20°C. Le solvant indiqué entre parenthèses correspond au solvant employé pour réaliser la mesure du pouvoir rotatoire en degrés et la lettre c indique la concentration du solvant en g/100 ml. N.A. signifie que la mesure du pouvoir rotatoire n'est pas applicable, la colonne "m/z" renseigne l'ion moléculaire (M+H+) ou (M+) observé par analyse des produits par spectométrie de masse, soit par LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) réalisée sur un appareil de type Agilent LC-MSD Trap en mode ESI positif, soit par introduction directe par MS (Mass Spectroscopy) sur un appareil Autospec M (EBE) en utilisant la technique DCINH3 ou en utilisant la technique d'impact électronique sur un appareil de type Waters GCT.35 TABLEAU 1 15 (l) N° R R, R2 Sels stéréochimie 1 H Ph 2-CH3,3-CF3 - racémique 2 H Ph 2,6-(CI)2,3-CF3 HCI racémique (1 :1) 3 H Ph 2,6-(CI)2,3-CF3 HCI Chiral (1 :1) lévogyre 4 H Ph 2-CI,3-CF3 HCI racémique (1 :1) 5 C2H5 Ph 2-CI,3-CF3 HCI racémique (1 :1) 6 H Ph 2,6-(CI)2,3-CF3 HCI Chiral (1 :1) dextrogyre 7 CH3 Ph 2-CI,3-CF3 HCI racémique (1 :1) 8 Bn Ph 2-CH3,3-CF3 HCI racémique (1 :1) 9 Bn Ph 2-CI,3-CF3 HCI racémique (1 :1) TABLEAU 2 N° PF °C [ad 20°C ° LCMS MH+ 1 62-63 N.A 389 2 210-211 N.A 443 3 185-186 -50,73 (MeOH, c=0,466 g/100 ml) 443 4 146,5-147,5 N.A 409 189,5-191,5 N.A 437 6 181,5-182,5 +34,41 (MeOH, c=0,732g/100 ml) 443 7 244-246 N.A 423 8 153-154 N.A 479 9 159,5-160,5 N.A 499 5 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. In Table 2: Column [aD] 20 ° C informs the result of analysis of the rotatory power of the compounds of the table at the wavelength of 589 nM and the temperature of 20 ° C. The solvent indicated in parentheses corresponds to the solvent used to measure the rotary power in degrees and the letter c indicates the solvent concentration in g / 100 ml. NA means that the measurement of the rotatory power is not applicable, the column "m / z" informs the molecular ion (M + H +) or (M +) observed by product analysis by mass spectrometry, or by LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) performed on an Agilent LC-MSD Trap device in ESI positive mode, either by direct introduction by MS (Mass Spectroscopy) on an Autospec M (EBE) device using the DCINH3 technique or by using Electron Impact Technique on a Waters GCT.35 Apparatus TABLE 1 (1) No. RR, R2 Salts Stereochemistry 1H Ph 2 -CH3,3-CF3 - Racemic 2H Ph 2,6- (Cl) 2,3-CF3 racemic HCl (1: 1) 3H Ph 2,6- (Cl) 2,3-CF3 Chiral HCI (1: 1) levorotatory 4H Ph 2 -Cl, 3-CF3 racemic HCl (1: 1) C 2 H 5 Ph 2 -Cl, 3-CF 3 racemic HCl (1: 1) 6 H Ph 2,6- (Cl) 2,3-CF 3 HCl Chiral (1: 1) dextrorotatory 7 CH3 Ph 2 -Cl 3 -CF3 racemic HCl (1: 1) 8 Bn Ph 2 -CH3,3-CF3 racemic HCl (1: 1) 9 Bn Ph 2 -Cl, 3-CF3 racemic HCl (1: 1) TABLE 2 ## STR5 ## 147.5 NA 409 189.5-191.5 NA 437 6 181.5-182.5 +34.41 (MeOH, c = 0.732g / 100 ml) 443 7244-246 NA 423 8 153-154 NA 479 The compounds of the invention have been subjected to a series of pharmacological tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activities.

Etude du transport de la qlycine dans les cellules SK-N-MC exprimant le transporteur humain glytl natif. Study of the transport of qlycine in SK-N-MC cells expressing the native glytl human transporter.

La capture de [14C]glycine est étudiée dans les cellules SK-N-MC (cellules neuroépithéliales humaines) exprimant le transporteur humain glytl natif par la mesure de la radioactivité incorporée en présence ou en absence du composé à tester. Les cellules sont cultivées en monocouche pendant 48 h dans des plaques prétraitées à la fibronectine à 0,02%. Le jour de l'expérience, le milieu de culture est éliminé et les cellules sont lavées par un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine-1-éthanesulfonique) à pH 7,4. Après 10 min de préincubation à 37°C en présence soit de tampon (lot témoin), soit de composé à tester à différentes concentrations ou de 10 mM de glycine (détermination de la capture non spécifique), 10 pM de [14C]glycine (activité spécifique 112 mCi/mmole) sont ensuite ajoutés. L'incubation se poursuit pendant 10 min à 37°C, et la réaction est arrêtée par 2 lavages avec un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4. La radioactivité incorporée par les cellules est alors estimée après ajout de 100 pl de scintillant liquide et agitation pendant 1 h. Le comptage est réalisé sur compteur Microbeta Tri-luxTM L'efficacité du composé est déterminée par la CI50, concentration du composé qui diminue de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine à 10 mM. Les composés de l'invention, dans ce test, ont une CI50 de l'ordre de 0,001 à 10 pM. Le tableau 3 indique quelques exemples de résultats de CI50 pour des composés 5 selon l'invention. TABLEAU 3 Composé CI50 (pM) 1 0,038 2 0,003 3 0,023 4 0,027 6 0,0016 Les résultats des essais effectués sur les composés chiraux de l'invention et leurs racémates dans la formule générale (I) montrent qu'ils sont des inhibiteurs du 10 transporteur de la glycine glyt1 présents dans le cerveau. Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives, à la démence ; pour le traitement des psychoses, notamment de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes 15 extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques ; pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs ; pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des 20 troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine ; de la douleur ; des troubles du sommeil. [14C] glycine uptake is studied in SK-N-MC (human neuroepithelial cells) cells expressing the native human glytl transporter by measuring the radioactivity incorporated in the presence or absence of the test compound. The cells are cultured in monolayer for 48 h in 0.02% fibronectin pretreated plates. On the day of the experiment, the culture medium is removed and the cells are washed with Krebs-HEPES buffer ([4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-ethanesulfonic acid) at pH 7.4. After 10 min preincubation at 37 ° C in the presence of either buffer (control group) or test compound at different concentrations or 10 mM glycine (non-specific uptake determination), 10 μM [14 C] glycine ( specific activity 112 mCi / mmol) are then added. Incubation is continued for 10 min at 37 ° C, and the reaction is stopped by 2 washes with Krebs-HEPES buffer pH 7.4. The radioactivity incorporated by the cells is then estimated after adding 100 μl of liquid scintillant and stirring for 1 h. The count is carried out on a Microbeta Tri-luxTM counter. The efficacy of the compound is determined by the IC 50, concentration of the compound which reduces by 50% the specific capture of glycine, defined by the difference in radioactivity incorporated by the control group and the batch which received glycine at 10 mM. The compounds of the invention, in this test, have an IC50 of the order of 0.001 to 10 μM. Table 3 gives some examples of IC 50 results for compounds according to the invention. TABLE 3 Compound IC 50 (pM) 1 0.038 2 0.003 3 0.023 4 0.027 6 0.0016 The results of the tests carried out on the chiral compounds of the invention and their racemates in the general formula (I) show that they are inhibitors of 10 transporter of glycine glyt1 present in the brain. These results suggest that the compounds of the invention can be used for the treatment of cognitive and / or behavioral disorders associated with neurodegenerative diseases, dementia; for the treatment of psychoses, especially schizophrenia (deficient form and productive form), acute or chronic extrapyramidal symptoms induced by neuroleptics; for the treatment of various forms of anxiety, panic attacks, phobias, obsessive-compulsive disorders; for the treatment of various forms of depression, including psychotic depression; for the treatment of bipolar disorders, manic disorders, mood disorders; for the treatment of disorders due to alcohol abuse or withdrawal, disorders of sexual behavior, eating disorders, migraine; pain ; sleep disorders.

Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de 25 médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs du transporteur de la glycine glyt1. The compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of drugs, in particular glycine transporter glyt1 inhibitory drugs.

Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide 30 pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I). Thus, according to another of its aspects, the invention relates to medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid or a hydrate or a solvate of compound of formula (I).

La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à l'état de base ou de sel ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing an effective dose of at least one compound according to the invention, in the form of a base or a pharmaceutically acceptable salt or solvate, and in a mixture, where appropriate, with suitable excipients.

Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire. Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration. The pharmaceutical compositions according to the invention can thus be intended for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal, rectal, intraocular administration.

15 Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique, on peut envisager des pommades, lotions et collyres. Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière 20 de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique. The unit dosage forms may be, for example, tablets, capsules, granules, powders, oral or injectable solutions or suspensions, transdermal patches, suppositories. For topical administration, it is possible to envisage ointments, lotions and eye drops. Said unit forms are dosed to allow daily administration of 0.01 to 20 mg of active ingredient per kg of body weight, according to the dosage form.

Pour préparer des comprimés, on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme 25 des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxy-propylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribehenate de glycerol, le stéaryl-fumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés. 30 Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud. Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Il peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif 35 grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage. 1510 Pour préparer des gélules, on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à chaud), liquides ou semi-solides. To prepare tablets, a pharmaceutical carrier which may be composed of diluents, such as, for example, lactose, microcrystalline cellulose, starch, and formulation adjuvants such as binders, is added to the active ingredient, whether micronized or not, ( polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl methylcellulose, etc.), flow agents such as silica, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate, sodium stearyl fumarate. Wetting agents or surfactants such as sodium lauryl sulphate may also be added. The embodiments may be direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melt. The tablets may be bare, sugar-coated, for example with sucrose, or coated with various polymers or other suitable materials. It can be designed to allow rapid, delayed or sustained release of the active ingredient by means of polymer matrices or specific polymers used in the coating. 1510 To prepare capsules, the active ingredient is mixed with dry pharmaceutical vehicles (simple mixing, dry or wet granulation, or hot melting), liquid or semi-solid.

Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique). The capsules may be hard or soft, film-coated or not, so as to have a rapid, prolonged or delayed activity (for example for an enteric form).

Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant. A composition in the form of syrup or elixir or for administration in the form of drops may contain the active ingredient together with a sweetener, preferably acaloric, methylparaben or propylparaben as antiseptic, a flavoring agent and a dye.

Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût. Water-dispersible powders and granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or dispersing agents such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners and taste-correcting agents.

Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. For rectal administration, suppositories prepared with binders melting at the rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols, are used.

Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylène-glycol. For parenteral administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions containing pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol, are used.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à libération prolongée). The active ingredient may also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more supports or additives, or with a polymer matrix or with a cyclodextrin (transdermal patches, sustained-release forms).

Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans- eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention 5 sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1 à 20 15 mg/kg, en une ou plusieurs prises. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.The topical compositions according to the invention comprise a medium compatible with the skin. They may be in particular in the form of aqueous solutions, alcoholic or aqueous-alcoholic, gels, water-in-oil or oil-in-water emulsions having the appearance of a cream or a gel, microemulsions, aerosols, or in the form of vesicular dispersions containing ionic and / or nonionic lipids. These galenic forms are prepared according to the usual methods of the fields considered. By way of example, a unit dosage form of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 mg Mannitol 223.75 mg Croscaramellose Sodium 6.0 mg Corn starch 15.0 mg Hydroxypropyl methylcellulose 2.25 mg Magnesium stearate 3.0 mg Orally, the dose of the active ingredient administered per day may be in the range of 0.1 to 15 mg / kg, in one or more taken. There may be special cases where higher or lower dosages are appropriate; such dosages are not outside the scope of the invention. According to the usual practice, the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.

20 La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 10 25 The present invention, according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or a of its pharmaceutically acceptable salts. 10 25

REVENDICATIONS1. Composé de formule générale (I) dans laquelle : - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C,-C6)alkyle, (C3-C7)-cycloalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes 10 choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (C2-C4)alcényle, phényle, (C,-C6)alcoxy, hydroxy ; le groupe phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C,-C6)alcoxy ; - R, représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes 15 d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle, (CI-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle, hydroxy, halo-(C,-C6)alcoxy, (CI-C6)alkyle-thio, (CI-C6)alkyle-SO, (C,-C6)alkyle-SO2, - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)-cycloalkyl-(C,-C3)alkyle, (C,-C6)alcoxy, (C,-C6)alkyl-thio, (C,-C6)alkyle-SO 20 (C,-C6)alkyle-SO2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. REVENDICATIONS1. A compound of general formula (I) in which: - R represents a hydrogen atom or a group selected from (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl groups, optionally substituted with one or more groups 10 selected independently of each other of the halogen atoms, (C3-C7) -cycloalkyl, (C2-C4) alkenyl, phenyl, (C1-C6) alkoxy, hydroxy; the phenyl group is optionally substituted by one or more (C 1 -C 6) alkoxy groups; R 1 represents a phenyl or naphthyl group, optionally substituted by one or more substituents chosen independently of one another from halogen atoms, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy groups; , halo- (C 1 -C 6) alkyl, hydroxy, halo- (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) alkyl-thio, (C 1 -C 6) alkyl-SO, (C 1 -C 6) alkyl-SO 2 R2 represents one or more substituents chosen from a hydrogen atom, halogen atoms, halo (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl groups, (C 3 -C 7) -cycloalkyl- (C 1 -C 3) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) alkylthio, (C 1 -C 6) alkyl -SO (C 1 -C 6) alkyl-SO2; in the form of a base or an acid addition salt. 2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle, benzyle ; 25 - R, représente un groupe phényle, - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle ou (C,-C6)alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. (I) 30 2. Compound of general formula (I) according to claim 1, characterized in that - R represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 6) alkyl or benzyl group; R 2 represents a phenyl group, R 2 represents one or more substituents chosen from a hydrogen atom, halogen atoms, halogen (C 1 -C 6) alkyl or (C 1 -C 6) alkyl groups; in the form of a base or an acid addition salt. (I) 30 3. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon larevendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (II) R- NH2 dans laquelle R et R, sont tels que définis selon la revendication 1, réagit avec un composé de formule générale (III) dans laquelle Y représente un groupe partant ou un atome d'halogène et R2 est tel que défini selon la revendication 1. 3. Process for the preparation of a compound of general formula (I) according to claim 1, characterized in that a compound of general formula (II) R-NH 2 in which R and R 3 are as defined according to claim 1, reacts with a compound of the general formula (III) wherein Y is a leaving group or a halogen atom and R2 is as defined in claim 1. 4. Composé de formule générale (II) Rù15 NH2 dans laquelle R et RI sont tels que définis dans la revendication 1. 20 4. Compound of general formula (II) wherein R and RI are as defined in claim 1. 5. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable. 5. Medicament, characterized in that it comprises a compound of formula (I) according to any one of claims 1 or 2, or a salt of addition of this compound to a pharmaceutically acceptable acid. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de 25 formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 6. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a compound of formula (I) according to any one of claims 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. . 7. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 30 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives ; à la démence. 7. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 or 2, for the preparation of a medicament for the treatment of cognitive and / or behavioral disorders associated with neurodegenerative diseases; to madness. 8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des psychoses, de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques. 8. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 or 2, for the preparation of a medicament for the treatment of psychoses, schizophrenia (deficient form and productive form), acute extrapyramidal symptoms or chronic induced by neuroleptics. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs. 9. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 or 2, for the preparation of a medicament for treatment for the treatment of various forms of anxiety, panic attacks, phobias , obsessive compulsive disorders. 10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine. 10. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 or 2, for the preparation of a medicament for the treatment of various forms of depression, including psychotic depression; for the treatment of bipolar disorders, manic disorders, mood disorders; for the treatment of disorders due to alcohol abuse or withdrawal, sexual behavior disorders, eating disorders, migraine. 11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la douleur. 11. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 or 2 for the preparation of a medicament for the treatment of pain. 12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles du sommeil. 12. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 or 2, for the preparation of a medicament for the treatment of sleep disorders. 13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, pour le traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives ; à la démence. 13. A compound according to any one of claims 1 or 2 for the treatment of cognitive and / or behavioral disorders associated with neurodegenerative diseases; to madness. 14. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, pour le traitement des psychoses, de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques. 14. Compound according to any one of claims 1 or 2, for the treatment of psychoses, schizophrenia (deficient form and productive form), acute or chronic extrapyramidal symptoms induced by neuroleptics. 15. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs. 15. A compound according to any one of claims 1 or 2 for the treatment of various forms of anxiety, panic attacks, phobias, obsessive-compulsive disorders. 16. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, pour le traitementdes différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine. 16. A compound according to any one of claims 1 or 2 for the treatment of different forms of depression, including psychotic depression; for the treatment of bipolar disorders, manic disorders, mood disorders; for the treatment of disorders due to alcohol abuse or withdrawal, sexual behavior disorders, eating disorders, migraine. 17. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, pour le traitement de la douleur. 17. A compound according to any one of claims 1 or 2 for the treatment of pain. 18. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, pour le traitement 10 des troubles du sommeil.5 18. A compound according to any one of claims 1 or 2 for the treatment of sleep disorders.

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