La présente invention se rapporte au domaine de la thérapeutique, et plus particulièrement à l'administration des médicaments.L'objet de l'invention est un comprimé destiné à être avalé, au moins neutre à la déglutition et se désagrégeant rapidement dans l'estomac par une réaction d'effervescence, tout en se dispersant rapidement dans le bol gastrique sans risquer de créer de fixation ou d'adhésion sur la paroi stomacale.Le comprimé contient l'association des composants suivants :- Un agent effervescent, non réactif en milieu buccal et réactif en milieu gastrique ;- Un ou plusieurs agents de délitement ;- Un agent tensioactif ;- Un ou plusieurs principes actifs.L'invention a également pour objet un procédé de préparation des comprimés, qui consiste à incorporer dans la masse pulvérulente le principe actif, l'agent de délitement, l'agent effervescent et le tensioactif et à soumettre la poudre à un moulage par compression élevée.The present invention relates to the field of therapy, and more particularly to the administration of medicaments.The object of the invention is a tablet intended to be swallowed, at least neutral to swallowing and disintegrating rapidly in the stomach by an effervescence reaction, while rapidly dispersing in the gastric bowl without the risk of creating fixation or adhesion on the stomach wall.The tablet contains the combination of the following components: - An effervescent agent, non-reactive in medium oral and gastric reagent; - one or more disintegrants; - a surfactant; - one or more active ingredients.The invention also relates to a process for preparing tablets, which consists in incorporating into the powdery mass the the active ingredient, the disintegrating agent, the effervescent agent and the surfactant and subjecting the powder to high compression molding.
Description Translated from FrenchComprimés à libération immédiate et leur production La présenteImmediate Release Tablets and Their Production This
invention se rapporte au domaine de la thérapeutique, et plus particulièrement à l'administration des médicaments.  The invention relates to the field of therapeutics, and more particularly to the administration of medicaments.
La présente invention a plus particulièrement pour objet des médicaments destinés à la voie orale, notamment des comprimés, dont le principe actif est libéré de manière quasi immédiate dans l'estomac.  The present invention more particularly relates to drugs for the oral route, including tablets, the active ingredient is released almost immediately in the stomach.
L'objet de l'invention est de présenter un comprimé destiné à être avalé, au moins neutre à la déglutition et se désagrégeant rapidement dans l'estomac par une réaction d'effervescence, tout en se dispersant rapidement dans le bol gastrique sans risquer de créer de fixation ou d'adhésion à la paroi stomacale.  The object of the invention is to provide a tablet intended to be swallowed, at least neutral to swallowing and disintegrating rapidly in the stomach by an effervescence reaction, while rapidly dispersing in the gastric bowl without risking create fixation or adhesion to the stomach wall.
L'utilisation extra-hospitalière d'un médicament va de pair avec une forme galénique aisée à administrer. La voie orale reste le mode de traitement privilégié. Parmi les formes pharmaceutiques les plus répandues, les comprimés ou les gélules offrent l'avantage d'une présentation prédosée, facile à ingérer et dont l'état assure offre au principe actif une meilleure stabilité que les formulations liquides.  The extra-hospital use of a drug goes hand in hand with a dosage form that is easy to administer. The oral route remains the favored mode of treatment. Among the most common pharmaceutical forms, tablets or capsules offer the advantage of a pre-dosed, easy-to-ingest presentation, the state of which ensures that the active ingredient has a better stability than liquid formulations.
Après ingestion, les comprimés ou les gélules se délitent progressivement dans le pharynx ou l'oesophage, tout en progressant dans l'appareil digestif. L'assimilation du principe actif s'effectue essentiellement au niveau de l'estomac et de la partie haute de l'intestin. Il est donc essentiel que les comprimés soient entièrement désagrégés à ce niveau.  After ingestion, the tablets or capsules break up gradually in the pharynx or esophagus, while progressing in the digestive tract. The assimilation of the active ingredient is essentially carried out at the level of the stomach and the upper part of the intestine. It is therefore essential that the tablets are fully disintegrated at this level.
Selon le médicament administré, il est préférable que le principe actif soit libéré de façon prolongée, ou au contraire que la libération soit la plus rapide possible. Ces deux cas appellent des formulations très différentes des comprimés correspondants.  Depending on the drug administered, it is preferable that the active ingredient is released for a long time, or on the contrary that the release is the fastest possible. These two cases call for very different formulations of the corresponding tablets.
La présente invention vise à obtenir des comprimés à libération rapide ou quasi immédiate du principe actif.  The present invention aims to obtain tablets with rapid or almost immediate release of the active principle.
L'état de l'art donne au terme libération immédiate une signification toute relative. Des brevets récents, concernant des comprimés à libération immédiate , font état de temps de décomposition des comprimés de l'ordre de 10 minutes (95% de dissolution, WO04072061), 15 minutes (75% de dissolution, WO03020261) ou même 30 minutes (95% de dissolution, EP1527787). Cependant, la législation pharmaceutique impose à ce terme une signification plus limitée, soit moins de 15 minutes.  The state of the art gives the term immediate liberation a relative meaning. Recent patents, concerning immediate release tablets, report decomposition times of the tablets of the order of 10 minutes (95% dissolution, WO04072061), 15 minutes (75% dissolution, WO03020261) or even 30 minutes ( 95% dissolution, EP1527787). However, the pharmaceutical legislation imposes on this term a more limited meaning, less than 15 minutes.
La plupart des traitements nécessitent une diffusion du principe actif dans un laps de temps très court, par exemple inférieur à cinq minutes. Des comprimés se désagrégeant en moins de trois minutes présentent donc un intérêt manifeste.45 Par ailleurs, l'absence de rapidité dans la désagrégation du comprimé peut poser des problèmes mécaniques lors de l'administration. Un comprimé à délitement lent, lorsqu'il est absorbé avec une faible quantité de liquide, peut rester collé à la paroi oesophagienne. Il provoque alors un inconfort local et rend difficile la libération du principe actif. De même, une désagrégation difficile dans l'estomac conduit à la persistance de morceaux ou de cristaux qui peuvent se fixer ou s'adsorber à la paroi stomacale. Il s'ensuit des irritations et des brûlures, ainsi qu'un retard de la libération du principe actif.  Most treatments require diffusion of the active ingredient in a very short period of time, for example less than five minutes. Tablets disintegrating in less than three minutes are therefore of obvious interest.45 Moreover, the lack of speed in the disintegration of the tablet can cause mechanical problems during administration. A slow disintegrating tablet, when absorbed with a small amount of fluid, may remain stuck to the esophageal wall. It then causes local discomfort and makes it difficult to release the active ingredient. Similarly, difficult disintegration in the stomach leads to the persistence of lumps or crystals that can attach or adsorb to the stomach wall. It results in irritation and burns, as well as a delay in the release of the active ingredient.
Un comprimé se désagrégeant rapidement dans l'estomac permet donc d'éviter ces inconvénients. De plus, une dispersion rapide dans le bol gastrique assure une meilleure répartition du principe actif sur la paroi stomacale, et par conséquent une meilleure résorption, au niveau de l'estomac ou du duodénum. La rapidité d'action du médicament s'en trouve donc améliorée.  A tablet disintegrating quickly in the stomach thus avoids these disadvantages. In addition, rapid dispersion in the gastric bowl ensures a better distribution of the active ingredient on the stomach wall, and therefore better absorption, in the stomach or duodenum. The speed of action of the drug is therefore improved.
Deux brevets antérieurs au nom de la Demanderesse décrivent un procédé de réalisation de comprimés à délitement instantané au contact de la salive (FR2638971 et FR2722408). Lorsque le principe actif possède un goût désagréable, amer ou brûlant, il est toutefois inapproprié de le libérer dans la sphère buccale. Or, de nombreux principes actifs possédant une amertume très prononcée, leur ingestion est rendue extrêmement pénible pour le patient, même avec adjonction de correcteurs de goût. Une autre forme d'administration doit alors être choisie.  Two prior patents in the name of the Applicant describe a process for producing tablets with instantaneous disintegration in contact with saliva (FR2638971 and FR2722408). When the active ingredient has an unpleasant taste, bitter or burning, it is however inappropriate to release it in the mouth. However, many active ingredients having a very pronounced bitterness, their ingestion is made extremely painful for the patient, even with the addition of taste correctors. Another form of administration must then be chosen.
L'objet de l'invention consiste en une formulation de comprimé suffisamment compacte pour éviter le délitement dans la bouche, mais qui se désagrège très rapidement dans 25 l'estomac et qui provoque la dispersion homogène du principe actif dans le bol gastrique.  The object of the invention is a tablet formulation sufficiently compact to prevent disintegration in the mouth, but which disintegrates very rapidly in the stomach and causes the homogeneous dispersion of the active ingredient in the gastric bowl.
Le principe des comprimés selon l'invention tient en l'association des trois composants principaux suivants :  The principle of tablets according to the invention consists in the combination of the following three main components:
30 - Un agent effervescent, non réactif en milieu buccal (considérant que le pH de la salive est de 7-8) et réactif en milieu gastrique (considérant que le pH du suc gastrique varie de 1 à 4, selon le stade de la digestion).  - An effervescent agent, non-reactive in the mouth (considering that the pH of the saliva is 7-8) and reactive in gastric medium (whereas the pH of the gastric juice varies from 1 to 4, depending on the stage of digestion ).
- Un ou plusieurs agents de délitement qui, associés à l'effervescence, participent à la 35 désagrégation du comprimé.  One or more disintegrating agents which, associated with effervescence, participate in the disintegration of the tablet.
- Un agent tensioactif, qui assure une répartition homogène du principe actif, à la surface et éventuellement à l'intérieur du bol gastrique. Ceci permet une assimilation plus facile au niveau de la paroi de l'estomac, notamment dans le cas des principes actifs faiblement 40 solubles dans l'eau ou dans les milieux aqueux.  - A surfactant, which ensures a homogeneous distribution of the active ingredient, on the surface and possibly inside the gastric bowl. This allows easier assimilation at the level of the stomach wall, particularly in the case of active ingredients that are poorly soluble in water or in aqueous media.
Les comprimés sont avantageusement réalisés par compression directe. En conséquence, une forme préférentielle de l'invention inclut essentiellement des ingrédients à l'état de poudre et non à l'état de cire, de pâte, de gel ou de liquide. Les comprimés sont obtenus 45 par forte compression pour ne pas se désagréger dans la bouche.  The tablets are advantageously made by direct compression. Accordingly, a preferred form of the invention essentially includes ingredients in the form of powder and not in the form of wax, paste, gel or liquid. The tablets are obtained by strong compression so as not to disintegrate in the mouth.
Selon une forme préférentielle de l'invention, l'agent effervescent employé est un bicarbonate, notamment le bicarbonate de sodium. D'autres carbonates, comme par exemple le carbonate de calcium ou de magnésium, peuvent également être utilisés. On peut aussi employer d'autres agents effervescents susceptibles de dégager du gaz carbonique au contact du milieu gastrique, comme par exemple des composés d'addition de gaz carbonique sur des molécules azotées.  According to a preferred form of the invention, the effervescent agent used is a bicarbonate, especially sodium bicarbonate. Other carbonates, such as calcium carbonate or magnesium carbonate, can also be used. It is also possible to use other effervescent agents capable of releasing carbon dioxide in contact with the gastric medium, such as, for example, compounds for adding carbon dioxide to nitrogen molecules.
Selon une forme préférentielle de l'invention, le ou les agents délitants employés sont des dérivés de la cellulose, de l'amidon et/ou de la polyvinylpyrrolidone, comme par exemple la crospovidone et/ou la croscarmellose. D'autres agents, comme par exemple l'amidonglycolate de sodium, le carboxyméthylamidon ou la carboxyméthylcellulose, peuvent également être utilisés.  According to a preferred form of the invention, the disintegrating agent (s) employed are derivatives of cellulose, starch and / or polyvinylpyrrolidone, for example crospovidone and / or croscarmellose. Other agents, such as for example sodium amidonglycolate, carboxymethyl starch or carboxymethylcellulose, may also be used.
Selon une forme préférentielle de l'invention, l'agent tensioactif ernployé est le lauryl 15 sulfate de sodium. D'autres agents, comme par exemple des tensioactifs anioniques peuvent également être utilisés, à la condition d'être à l'état pulvérulent.  According to a preferred form of the invention, the surfactant used is sodium lauryl sulfate. Other agents, such as, for example, anionic surfactants may also be used, provided that they are in the pulverulent state.
Le comprimé peut également contenir d'autres excipients classiquernent utilisés dans la réalisation de ce type de formes pharmaceutiques, tels que : 20 - Un ou plusieurs diluants, comme par exemple une cellulose, un amidon, un sucre, un polyol, un sulfate de calcium ou de magnésium ; - Un ou plusieurs édulcorants, comme par exemple la saccharine et ses sels, l'aspartam, l'acésulfam de potassium et/ou le sucrose ; - Un ou plusieurs arômes, comme par exemple les arômes menthe, anis, fruits rouges, 25 agrumes, la vanilline ou l'éthylvanilline ; - Un ou plusieurs agents d'écoulement, comme par exemple la silice colloïdale ; - Un ou plusieurs lubrifiants, comme par exemple le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium ou le talc.  The tablet may also contain other excipients conventionally used in the production of this type of pharmaceutical form, such as: One or more diluents, for example a cellulose, a starch, a sugar, a polyol, a calcium sulphate or magnesium; One or more sweeteners, for example saccharin and its salts, aspartame, acesulfam potassium and / or sucrose; One or more flavors, such as, for example, mint, anise, red fruit, citrus, vanillin or ethyl vanillin; One or more flow agents, such as, for example, colloidal silica; - One or more lubricants, such as magnesium stearate, sodium stearyl fumarate or talc.
30 Le ou les arômes utilisés sont plus faciles à sélectionner que dans le cas d'un comprimé se délitant au contact de la salive. En effet, la réalisation des comprimés selon l'invention fait intervenir un taux de compression suffisant pour leur éviter de se décomposer dès le passage en bouche. Le goût désagréable d'un principe actif sera donc assez facilement dissimulé. Les arômes apporteront par la suite un confort, lors d'éventuelles régurgitations. 35 Une large gamme de principes actifs pourra être administrée par le moyen de comprimés réalisés selon l'invention. La seule limitation est l'absence de réactivité du principe actif vis-à -vis des excipients.  The aroma (s) used are easier to select than in the case of a tablet disintegrating in contact with saliva. Indeed, the production of the tablets according to the invention involves a compression ratio sufficient to prevent them from decomposing as soon as the passage in the mouth. The unpleasant taste of an active ingredient will therefore be easily concealed. The aromas will bring comfort later, during possible regurgitations. A wide range of active ingredients can be administered by means of tablets made according to the invention. The only limitation is the lack of reactivity of the active ingredient vis-à -vis the excipients.
40 Lorsque l'agent effervescent utilisé est le bicarbonate de sodium, les principes actifs sous forme acide ne peuvent notamment pas être incorporés dans des comprimés réalisés selon l'invention. Dans le cas d'un principe actif acide, il sera donc préférable d'utiliser comme agent effervescent un carbonate peu soluble en milieu aqueux.  When the effervescent agent used is sodium bicarbonate, the active principles in acid form can not notably be incorporated in tablets made according to the invention. In the case of an acidic active ingredient, it will therefore be preferable to use as effervescent agent a slightly soluble carbonate in an aqueous medium.
45 Selon une forme préférentielle de l'invention, le principe actif incorporé dans les comprimés à libération immédiate dans l'estomac est le diclofénac sel d'épolamine.  According to a preferred form of the invention, the active ingredient incorporated into immediate-release tablets in the stomach is diclofenac salt of epolamine.
Ce type de comprimés peut également être utilisé dans l'administration d'autres principes actifs, comme par exemple : - des agents anti-inflammatoires, notamment les sels de diclofénac, le kétoprofène, l'ibuprofène et ses sels, ainsi que d'autres AINS à faible solubilité dans l'eau, sous forme acide ou salifiée ; - des antalgiques comme par exemple le paracétamol ; - des antidiarrhéiques, comme par exemple le tiorfan ; -des antinauséeux, comme par exemple le diphénidol ou le dronabinol ; des antihistaminiques, comme par exemple la méthdilazine ou la cétrizine; -des antimigraineux, comme par exemple le sumatriptan ; - des gastroprokinétiques, comme par exemple la trimébutine ; - des agents anti-infectieux, comme par exemple des céphalosporines ou des macrolides ; - des antidépresseurs, comme par exemple la tianeptine ou l'amineptine ; -des phlébotoniques, comme par exemple la diosmine.  This type of tablet may also be used in the administration of other active ingredients, for example: anti-inflammatory agents, especially the salts of diclofenac, ketoprofen, ibuprofen and its salts, as well as other NSAIDs with low solubility in water, in acidic or salified form; analgesics, for example paracetamol; - antidiarrheals, such as tiorfan; antinauseants, for example diphenidol or dronabinol; antihistamines, such as, for example, methdilazine or cetizine; antimigraine agents, for example sumatriptan; gastroprokinetic agents, for example trimebutine; anti-infective agents, for example cephalosporins or macrolides; antidepressants, for example tianeptine or amineptine; Phlebotonics, such as diosmin.
Préférentiellement, la teneur en principe actif dans les comprimés s'échelonne de 1 à 50% en poids total, selon la nature du médicament et la dose prévue. Dans le cas du diclofénac et de ses sels, la teneur en principe actif s'échelonne de 0,06 g à 0,125 g par unité de prise. Les comprimés selon l'invention sont préparés selon un procédé qui consiste à incorporer dans la masse pulvérulente le principe actif, l'agent de délitement, l'agent effervescent et le tensioactif et à soumettre la poudre à un moulage par compression élevée.  Preferably, the content of active ingredient in the tablets ranges from 1 to 50% by total weight, depending on the nature of the drug and the expected dose. In the case of diclofenac and its salts, the active ingredient content ranges from 0.06 g to 0.125 g per unit dose. The tablets according to the invention are prepared by a process which comprises incorporating into the powder mass the active ingredient, the disintegrant, the effervescent agent and the surfactant and subjecting the powder to high compression molding.
25 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : Comprimés de Diclofénac sel d'Epolamine  The following examples illustrate the invention without however limiting it. Example 1: Tablets of Diclofenac salt of Epolamine
Pour 1000 comprimés : 30 CONSTITUANTS % Masse (g) FONCTIONS Diclofénac sel d'Epolamine 26 65,00 Principe Actif Cellulose microcristalline 47 117,50 Diluant PH200 Crospovidone CL 10 25,00 Délitant Bicarbonate de Sodium 6 15,00 Agent effervescent Lauryl sulfate de sodium 0,6 1,50 Tensio-actif Arôme cassis 4 10,00 Aromatisant Arôme menthe 2 5, 00 Aromatisant Aspartam 3,2 8,00 Edulcorant Silice colloïdale 0,2 0,50 Agent d'écoulement Stéarate de magnésium 1 2,50 Lubrifiant20 Exemple 2 : Mode opératoire de réalisation des comprimés  For 1000 tablets: 30 CONSTITUENTS% Weight (g) FUNCTIONS Diclofenac salt of Epolamine 26 65.00 Principle Active Microcrystalline cellulose 47 117,50 Thinner PH200 Crospovidone CL 10 25,00 Disinfectant Sodium bicarbonate 6 15,00 Effervescent agent Lauryl sulphate sodium 0.6 1.50 Surfactant Blackcurrant flavor 4 10.00 Aroma flavoring Mint aroma 2 5.00 Aspartame flavoring 3.2 8.00 Colloidal silica sweetener 0.2 0.50 Flow agent Magnesium stearate 1 2, 50 Lubricant Example 2: Procedure for producing tablets
- Pesée et tamisage des matières premières ; - Mélange des constituants, à l'exception du lubrifiant, dans un mélangeur cubique durant 15 minutes ; -Ajout du lubrifiant et mélange 5 minutes dans le mélangeur cubique.  - Weighing and sieving raw materials; - mixing of the constituents, with the exception of the lubricant, in a cubic mixer for 15 minutes; Add lubricant and mix for 5 minutes in the cubic mixer.
Compression : Machine à comprimer rotative équipée de poinçons de 10 mm plat. Dureté : telle que permettant une désagrégation du comprimé en moins de trois minutes dans un milieu aqueux de pH 1-2.  Compression: Rotary press machine equipped with 10 mm flat punches. Hardness: such as allowing disintegration of the tablet in less than three minutes in an aqueous medium of pH 1-2.
Masse d'un comprimé : 0,25 g.15Mass of one tablet: 0.25 g.15
Claims (9) Translated from FrenchREVENDICATIONS 1. Comprimés, destinés à être avalés, se désagrégeant en moins de trois minutes en milieu 5 gastrique, contenant l'association des composants suivants : - Un agent effervescent, non réactif en milieu buccal et réactif en milieu gastrique ; - Un ou plusieurs agents de délitement ; -Un agent tensioactif ; - Un ou plusieurs principes actifs. 10  1. Tablets, intended to be swallowed, disintegrating in less than three minutes in a gastric medium, containing the combination of the following components: an effervescent agent, non-reactive in an oral medium and reactive in a gastric medium; - One or more disintegrating agents; A surfactant; - One or more active ingredients. 10 2. Comprimés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'agent effervescent est un bicarbonate de métal alcalin ou un carbonate de métal alcalino-terreux.  2. Tablets according to claim 1, characterized in that the effervescent agent is an alkali metal bicarbonate or an alkaline earth metal carbonate. 3. Comprimés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le ou les agents de 15 délitement employés sont choisis parmi la crospovidone, la croscarmellose et l'amidon.  3. Tablets according to claim 1, characterized in that the disintegrating agent (s) employed are selected from crospovidone, croscarmellose and starch. 4. Comprimés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'agent tensioactif employé est le lauryl sulfate de sodium. 20  4. Tablets according to claim 1, characterized in that the surfactant used is sodium lauryl sulphate. 20 5. Comprimés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils contiennent également un ou plusieurs autres excipients choisis parmi : - Un ou plusieurs diluants ; - Un ou plusieurs édulcorants ; - Un ou plusieurs arômes ; 25 - Un ou plusieurs agents d'écoulement ; - Un ou plusieurs lubrifiants.  5. Tablets according to one of claims 1 to 4, characterized in that they also contain one or more other excipients selected from: - One or more diluents; - one or more sweeteners; - One or more flavors; One or more flow agents; - One or more lubricants. 6. Comprimés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce qu'ils contiennent, à titre de principes actifs, un ou plusieurs composés choisis parmi : 30 - les anti-inflammatoires, notamment les anti-inflammatoires non stéroïdiens à faible solubilité dans l'eau ; les antalgiques ; - les antidiarrhéiques ; - les antinauséeux ; 35 - les antihistaminiques ; les antimigraineux ; - les gastroprokinétiques ; - les phlébotoniques ; - les agents anti-infectieux ; 40 - les antidépresseurs.  6. Tablets according to one of claims 1 to 5, characterized in that they contain, as active ingredients, one or more compounds selected from: - anti-inflammatories, especially low-level non-steroidal anti-inflammatory drugs solubility in water; analgesics; - antidiarrheals; antinauseants; Antihistamines; the antimigraine patients; - gastroprokinetic; - phlebotonics; the anti-infective agents; 40 - antidepressants. 7. Comprimés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce qu'ils contiennent, à titre de principe actif, du diclofénac sel d'épolamine. 45  7. Tablets according to one of claims 1 to 6, characterized in that they contain, as active ingredient, diclofenac salt of epolamine. 45 8. Comprimés selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que la teneur en principe actif s'échelonne de 1 à 50% en poids total.  8. Tablets according to one of claims 1 to 7, characterized in that the content of active ingredient ranges from 1 to 50% by total weight. 9. Procédé de réalisation de comprimés selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que : - Les constituants sont mélangés dans un mélangeur cubique durant 15 minutes ; - Le lubrifiant est ajouté et les constituants sont encore mélangés 5 minutes dans le mélangeur cubique ; -Les comprimés sont formés à l'aide d'une machine à comprimés rotative.  9. A method of making tablets according to one of the preceding claims, characterized in that: - The constituents are mixed in a cubic mixer for 15 minutes; The lubricant is added and the constituents are further mixed for 5 minutes in the cubic mixer; Tablets are formed using a rotary tablet machine.
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