La présente invention concerne l'utilisation de dérivés tricycliques pour l'obtention de médicaments destinés au traitement du stress. The present invention relates to the use of tricyclic derivatives for obtaining medicaments intended for the treatment of stress.
Plus spécifiquement, l'invention concerne l'utilisation, pour l'obtention de médicaments destinés au traitement du stress, que celui-ci soit d'ordre pathologique ou physiologique, de dérivés de formule générale (I) :
Comme base pouvant salifier les composés de formule (I), on pourra utiliser lthydroxyde de sodium, potassium, calcium ou d'aluminium, des carbonates de métaux alcalins ou aicalino-terreux ou des bases organiques comme la triéthylamine, la benzylamine, la diéthanolamine, la tert.butylamine, la dicyclohexylamine, l'arginine, etc... As a base which can salify the compounds of formula (I), sodium, potassium, calcium or aluminum hydroxide, alkali metal or alkaline earth carbonates or organic bases such as triethylamine, benzylamine, diethanolamine, can be used. tert.butylamine, dicyclohexylamine, arginine, etc ...
Parmi les acides que l'on peut ajouter aux composés de formule (I) pour obtenir un sel d'addition, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, malique, maléique, fumarique, oxalique, métr.ane-sulfonique, éthane-sulfonique, camphorique, citrique, etc... Among the acids which can be added to the compounds of formula (I) to obtain an addition salt, non-limiting mention may be made of hydrochloric, sulfuric, phosphoric, tartaric, maleic, maleic, fumaric, oxalic, metr .ane-sulfonic, ethane-sulfonic, camphoric, citric, etc ...
Les dérivés de formule généraie (I) possèdent un atome de carbone asymétrique et existent donc sous forme d'isomères optiques qui sont également utilisables selon l'invention, isolés ou même en mélange. The derivatives of general formula (I) have an asymmetric carbon atom and therefore exist in the form of optical isomers which can also be used according to the invention, isolated or even as a mixture.
Le composé de formule (I) préférentiellement utilisable selon l'invention est la tianeptine de formule
Les composés de formule (I) sont décrits dans le brevet Fr 71.32197 et la tianeptine est décrite dans l'exemple nc 3. The compounds of formula (I) are described in patent Fr 71.32197 and tianeptine is described in example nc 3.
Le brevet Fr 71.32197 revendique les dérivés de formule (I) et les décrit comme intéressants pour le traitement des troubles psychonévrotiques, de la douleur et de la toux. Patent Fr 71.32197 claims the derivatives of formula (I) and describes them as being useful for the treatment of psychoneurotic disorders, pain and cough.
La demanderesse a maintenant découvert que, de façon surprenante par rapport aux composés déjà connus qui sont utilisés dans le traitement des troubles psychonévrotiques, les composés de formule générale (I), et notamment la tianeptine, pouvaient être utilisés dans la préparation de médicaments destinés au traitement du stress. The Applicants have now discovered that, surprisingly compared with the already known compounds which are used in the treatment of psychoneurotic disorders, the compounds of general formula (I), and in particular tianeptine, could be used in the preparation of medicaments intended for the stress treatment.
Il est en effet connu qu'une des manifestations physiologiques du stress est la sécrétion de glucostéroides dont l'accumulation a un effet toxique vis à vis des cellules pyramidales CA1 de l'hippocampe. De même, il est connu que le vieillissement de l'hippocampe se traduit par une diminution du nombre des cellules pyramidales de celui-ci (Brain Research 1980, 359, 300-305). It is indeed known that one of the physiological manifestations of stress is the secretion of glucosteroids, the accumulation of which has a toxic effect with respect to CA1 pyramidal cells of the hippocampus. Similarly, it is known that aging of the hippocampus results in a decrease in the number of pyramidal cells thereof (Brain Research 1980, 359, 300-305).
Il est également connu que la consommation chronique d'éthanol entraîne une diminution significative du nombre des cellules pyramidales de l'hippocampe (Science, 209, 08.08.1980, pages 711 et suivantes). It is also known that chronic consumption of ethanol leads to a significant decrease in the number of pyramidal cells in the hippocampus (Science, 209, 08.08.1980, pages 711 et seq.).
Or la demanderesse a découvert présentement que les dérivés de formule générale (I) et, plus particulièrement la tianeptine, stimulaient l'activité électrophysiologique des cellules pyramidales et accéleraient la vitesse de récupération des cellules pyramidales de l'hippocampe après application microiontophorétique de GABA ou de sérotonine, et ceci contrairement à d'autres composés connus pour leur activité intéressante dans le traitement des troubles psychonévrotiques. The Applicant has now discovered that the derivatives of general formula (I) and, more particularly tianeptine, stimulate the electrophysiological activity of the pyramidal cells and accelerate the speed of recovery of the pyramidal cells of the hippocampus after microiontophoretic application of GABA or of serotonin, and this unlike other compounds known for their interesting activity in the treatment of psychoneurotic disorders.
Ces résultats prouvent que les dérivés de formule (I), contrairement à d'autres composés connus comme régulateurs du psychisme, sont utilisables dans la préparation de médicaments destinés au traitement du stress que celui-ci soit d'ordre pathologique ou d'ordre physiologique lié au vieillissement du sujet ou encore consécutif à d'autres facteurs de déstabilisation émotionnelle ou affective comme par exemple la prise d'alcool. These results prove that the derivatives of formula (I), unlike other compounds known as regulators of the psyche, can be used in the preparation of drugs intended for the treatment of stress whether it is of pathological or physiological order linked to the subject's aging or further to other factors of emotional or affective destabilization such as for example alcohol consumption.
Les médicaments destinés au traitement du stress obtenus en utilisant selon l'invention les dérivés de formule (I) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, seront présentés sous des formes pharmaceutiques convenant pour l'administration par voie tirage, parentérale et notamment intraveineuse, per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires, ou nasales, les comprimés, les comprimés sublinguaux, les glossettes, les gélules, les capsules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques etc...  The drugs intended for the treatment of stress obtained using according to the invention the derivatives of formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts, will be presented in pharmaceutical forms suitable for the administration by drawing, parenteral and in particular intravenous, per or transcutaneous administration. , nasal, rectal, perlingual, ocular or respiratory and in particular injectable preparations, aerosols, eye drops, or nasal, tablets, sublingual tablets, glossettes, capsules, capsules, tablets, suppositories, creams , ointments, dermal gels etc ...
La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des traitements associés et s'échelonne de 0,1 mg à 50 mg par prise ou par application. The dosage varies according to the age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication and the associated treatments and ranges from 0.1 mg to 50 mg per dose or per application.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. The following examples illustrate the invention and do not limit it in any way.
EXEMPLE 1 : EFFETS ELECTROPHYSIOLOGIQUES DE LA TIANEPTINE
ADMINISTREE EN PERFUSION SUR L'ACTIVITE DE L'HIPPOCAMPE.EXAMPLE 1 ELECTROPHYSIOLOGICAL EFFECTS OF TIANEPTINE
ADMINISTERED IN PERFUSION ON THE ACTIVITY OF THE HIPPOCAMPE.
COMPARAISON AVEC LA CLOKIPRAMINE
Les expérimentations ont été réalisées sur Rats mâles Wistar (200300 g). Les animaux ont été anesthésiés à l'hydrate de chloral (400 mg.kg-1 par voie intrapéritonéale) et placés dans un appareil stéréotaxique. Leur température a été maintenue à 36-370C par l'intermédiaire d'un coussin chauffant. L'activité des cellules pyramidales CAl a été enregistrée à l'aide d'une électrode extracellulaire nickel-chrome ou de verre.COMPARISON WITH CLOKIPRAMINE
The experiments were carried out on Wistar male rats (200,300 g). The animals were anesthetized with chloral hydrate (400 mg.kg-1 intraperitoneally) and placed in a stereotaxic device. Their temperature was maintained at 36-370C by means of a heating pad. The activity of the CAl pyramidal cells was recorded using a nickel-chromium or glass extracellular electrode.
Les potentiels d'activité sont transmis à un adaptateur d'impédance puis à un amplificateur vers un oscilloscope Tektronix 5103N. Les signaux sont également transmis à un sélecteur d'amplitude électronique et comptabilisés par un calculateur digital. La ligne de base correspondant au niveau témoin de chaque neurone étudié a été déterminée sur une période de contrôle de quelques minutes avant l'administration du produit. The activity potentials are transmitted to an impedance adapter and then to an amplifier to a Tektronix 5103N oscilloscope. The signals are also transmitted to an electronic amplitude selector and counted by a digital computer. The baseline corresponding to the control level of each neuron studied was determined over a control period of a few minutes before the administration of the product.
Les substances médicamenteuses ont été administrées par la veine jugulaire par l'intermédiaire d'une pompe à perfusion (débit : 6 ml/h). La tianeptine (0,20 ou 0,5 mg.kg-1/minutes)(concentration exprimée en base) et la clomipramine (0,05 mg.kg'l/minutes) ont été dissoutes dans une solution isotonique.  The drug substances were administered through the jugular vein via an infusion pump (flow rate: 6 ml / h). Tianeptine (0.20 or 0.5 mg.kg-1 / minute) (concentration expressed as the base) and clomipramine (0.05 mg.kg'l / minute) were dissolved in an isotonic solution.
L'effet de ces substances a été contrôlé en continu et la perfusion arrêtée après qu'une variation de 50 S par rapport au niveau de base a été obtenue. The effect of these substances was continuously monitored and the infusion stopped after a 50 S variation from the baseline was obtained.
Si la drogue provoque une augmentation du niveau de la ligne de base, la perfusion est maintenue jusqu'à obtention d'un plateau. If the drug causes an increase in the baseline level, the infusion is continued until a plateau is reached.
En conséquence, la dose totale nécessaire pour obtenir une augmentation ou une diminution de 50 7 a été calculée à l'aide d'un programme informatique. Consequently, the total dose required to obtain an increase or decrease of 50% was calculated using a computer program.
Six résultats complets ont été obtenus pour les cellules pyramidales sur six types d'animaux différents. Six complete results were obtained for the pyramidal cells on six different types of animals.
Enfin, les animaux sont perfusés avec une solution de formol à 4S et le cerveau examiné pour vérification histologique de la position de l'électrode. Finally, the animals are perfused with a 4S formalin solution and the brain examined for histological verification of the position of the electrode.
Il apparaît que la perfusion intraveineuse de tianeptine à la dose de 0,2 mg.kg-1/minutes augmente l'activité des cellules pyramidales. La dose efficace moyenne qui produit une activation de 50; des cellules pyramidales est de 0,68 + 0,17 mg.kg-1iv. It appears that the intravenous infusion of tianeptine at a dose of 0.2 mg.kg-1 / minute increases the activity of the pyramidal cells. The average effective dose that produces an activation of 50; of pyramidal cells is 0.68 + 0.17 mg.kg-1iv.
La perfusion de clomipramine (0,05 mg.kg-1) diminue le taux de base d'activité des cellules pyramidales. La dose efficace moyenne qui produit une inhibition de 50 fi des cellules pyramidales est de 0,27 + 0,05 mg kg 1.  The infusion of clomipramine (0.05 mg.kg-1) decreases the baseline rate of pyramidal cell activity. The average effective dose which produces a 50% inhibition of the pyramidal cells is 0.27 + 0.05 mg kg 1.
EXEMPLE 2 : EFFETS ELECTROPHYSIOLOGIQUES DE LA TIANEPTINE
ADKINISTREE PAR APPLICATIOU MICROIONTOPHORETIQUE SUR
L'ACTIVITE DE L'HIPPOCAMPE. COMPARAISON AVEC LA
CLOMIPRAMINE
Des injections microiontophorétiques, utilisant des micropipettes à quatre corps et un appareil médical System ont été effectuées dans les cellules pyramidales Cati. EXAMPLE 2 ELECTROPHYSIOLOGICAL EFFECTS OF TIANEPTIN
ADKINISTREE BY APPLICATIOU MICROIONTOPHORETIQUE SUR
SEAHORSE ACTIVITY. COMPARISON WITH THE
CLOMIPRAMINE
Microiontophoretic injections, using four-body micropipettes and a System medical device were performed in the Cati pyramidal cells.
Le corps central rempli de chlorure de potassium 2M saturé de vert franc est utilisé pour enregistrer les potentiels d'action. Les corps latéraux sont remplis respectivement d'acétylcholine (HCl, 0,02M), GABA (0,001 M), 5 - hydroxy tryptamine (0,02 M) ; tianeptine (0,1 M) ou clomipramine (0,1 M). The central body filled with 2M potassium chloride saturated with clear green is used to record the action potentials. The lateral bodies are filled respectively with acetylcholine (HCl, 0.02M), GABA (0.001 M), 5 - hydroxy tryptamine (0.02 M); tianeptine (0.1 M) or clomipramine (0.1 M).
On a étudié l'interaction de la tianeptine et de la clomipramine avec les mécanismes sérotoninergiques en recherchant leur influence sur la réponse des cellules pyramidales aux applications microiontophorétiques de 5 - hydroxy tryptamine ou de GABA. The interaction of tianeptine and clomipramine with serotonergic mechanisms has been studied by investigating their influence on the response of pyramidal cells to microiontophoretic applications of 5 - hydroxy tryptamine or GABA.
Il apparaît que la tianeptine diminue le temps de retour à la normale après administration de 5 - hydroxy tryptamine et/ou de GABA, alors que la clomipramine augmente ce délai. It appears that tianeptine decreases the time to return to normal after administration of 5 - hydroxy tryptamine and / or GABA, while clomipramine increases this delay.
EXEMPLE 3 : COMPOSITION PHARMACEUTIQUE
Comprimés doses à 12,5 mg de tianeptine.EXAMPLE 3 PHARMACEUTICAL COMPOSITION
12.5 mg tianeptine dose tablets.
Formule de préparation pour 1000 comprimés. Preparation formula for 1000 tablets.
Tianeptine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12,5 g
Amidon de blé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 g
Amidon de mais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 g
Lactose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 g
Stéarate de magnésium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 g
Silice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 g
Hydroxy propyl cellulose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 g Tianeptine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.5g
Wheat starch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15g
Corn starch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15g
Lactose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65g
Magnesium stearate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 g
Silica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 g
Hydroxy propyl cellulose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 g
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