Home - News ( United States | United Kingdom | Italy | Germany ) - Football scores

Showing content from https://patents.google.com/patent/EA044821B1/en below:

EA044821B1 - METHOD OF INCREASING BIOLOGICAL AVAILABILITY AND DEGREE OF INFLUENCE OF VOLTAGE-DEPENDENT POTASSIUM CHANNEL ACTIVATOR

1. Уровень техники1. State of the art

Эпилепсия - довольно обычное заболевание; его распространенность оценивается в 0,7%, то есть во всем мире им страдают приблизительно 50 млн человек (см. Hirtz, D. et al., Neurology. (2007), 68:326337). Это заболевание отличается аномальной электрической активностью в мозгу, вызывающей характерные судороги. По эпидемиологическим соображениям для распознавания эпилепсии у индивида требуются достоверные сведения о более чем одном эпизоде неспровоцированных судорог любого типа (эпилептическом приступе).Epilepsy is a fairly common condition; its prevalence is estimated at 0.7%, meaning it affects approximately 50 million people worldwide (see Hirtz, D. et al., Neurology. (2007), 68:326337). This disease is characterized by abnormal electrical activity in the brain, causing characteristic seizures. For epidemiological reasons, recognition of epilepsy in an individual requires reliable knowledge of more than one episode of unprovoked seizures of any type (epileptic seizure).

Для больных эпилепсией повышен риск смерти по сравнению с населением в целом, что определяется в основном этиологией заболевания. Без лечения при эпилепсии наибольший риск летального исхода, связанного с судорогами, обусловлен синдромом внезапной смерти (SUDEP) (см. Hitiris, N. et al., Epilepsy and Behavior (2007), 10:363-376). В клинических исследованиях противоэпилептических препаратов (AED), как правило, принимают участие больные, страдающие эпилепсией более 10 лет и не получившие облегчения от различных вариантов медикаментозной терапии.Patients with epilepsy have an increased risk of death compared to the general population, which is determined mainly by the etiology of the disease. Without treatment, epilepsy has the greatest risk of seizure-related death due to sudden death syndrome (SUDEP) (see Hitiris, N. et al., Epilepsy and Behavior (2007), 10:363-376). Clinical trials of antiepileptic drugs (AEDs) typically enroll patients who have had epilepsy for more than 10 years and have not received relief from various drug therapy options.

Патофизиологические механизмы большинства форм эпилепсии остаются мало понятными, однако известно, что судороги при этом заболевании возникают вследствие чрезмерного одновременного и стойкого разряда группы нейронов. При всех эпилептических синдромах обычно имеет место постоянно повышенный уровень возбудимости нейронов. Основная стратегия лечения эпилепсии подразумевает снижение возбудимости нейронов через различные биохимические механизмы. В последние два десятилетия были разработаны и появились в продаже несколько новых противоэпилептических препаратов, расширивших возможности лечения этого заболевания благодаря своему прицельному воздействию на различные механизмы, что улучшило соотношение польза/риск. Те противоэпилептические препараты, которые доступны для применения в настоящее время, действуют, как считается, путем ингибирования гликопротеинов синаптических пузырьков, усиления тормозного эффекта передачи нервных импульсов с участием гамма-аминомасляной кислоты (GABA), ослабления возбуждающего эффекта передачи нервных импульсов с участием глутаминовой кислоты или ингибирования потенциал-зависимых натриевых или кальциевых каналов. Но несмотря на применение таких лечебных средств до 30% случаев эпилепсии не поддается существующим на сегодняшний день методам лечения, и у больных не проходят неуправляемые судорожные приступы (см. Brown, D.A. et al., Nature (1980), 283:673-676, and Elger, C.E. et al., Epilepsy Behav. (2008), 12:501-539). У больных эпилепсией, не поддающейся лечению, низкое качество жизни: они не могут водить автомобиль, им трудно работать и вести независимый образ жизни. У многих из них также имеются неврологические расстройства, а также нарушения поведения и/или умственной деятельности, обусловленные судорожным синдромом. Современные противоэпилептические средства не влияют или очень слабо влияют на потенциал-зависимые ионные каналы нейронов, а ведь эти структуры играют важную роль в регуляции возбудимости нервных клеток. Следовательно, для того, чтобы удовлетворить значительную потребность в купировании судорог у больных с эпилепсией, не поддающейся существующим методам лечения, нужны лекарственные препараты с новым механизмом действия или же средства, улучшающие эффект имеющихся в продаже противоэпилептических лекарств.The pathophysiological mechanisms of most forms of epilepsy remain poorly understood, but it is known that seizures in this disease occur due to excessive simultaneous and persistent discharge of a group of neurons. In all epileptic syndromes, there is usually a persistently increased level of neuronal excitability. The main treatment strategy for epilepsy involves reducing neuronal excitability through various biochemical mechanisms. In the last two decades, several new antiepileptic drugs have been developed and marketed, expanding the treatment options for this disease by targeting different mechanisms, thereby improving the benefit/risk ratio. The antiepileptic drugs currently available for use are thought to act by inhibiting synaptic vesicle glycoproteins, enhancing the inhibitory effect of gamma-aminobutyric acid (GABA)-mediated neurotransmission, reducing the excitatory effect of glutamic acid-mediated neurotransmission, or inhibition of voltage-gated sodium or calcium channels. But despite the use of such therapeutic agents, up to 30% of cases of epilepsy do not respond to currently available treatments, and patients do not undergo uncontrollable seizures (see Brown, D.A. et al., Nature (1980), 283:673-676, and Elger, C. E. et al., Epilepsy Behav (2008), 12:501-539). People with untreatable epilepsy have a poor quality of life: they cannot drive, they find it difficult to work and lead an independent lifestyle. Many of them also have neurological disorders, as well as behavioral and/or mental disorders caused by seizures. Modern antiepileptic drugs do not affect or have very little effect on voltage-gated ion channels of neurons, but these structures play an important role in regulating the excitability of nerve cells. Therefore, in order to meet the significant need for seizure control in patients with epilepsy refractory to existing treatments, drugs with a new mechanism of action or agents that improve the effect of commercially available antiepileptic drugs are needed.

Недавно для лечения судорожных расстройств было разработано низкомолекулярное соединение, называемое N-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом (в настоящем документе оно также называется соединение А). Это вещество и его применение в качестве модулятора калиевых каналов описывается в патентах США №№ 8293911 и 8993593, содержание которых полностью включается в настоящий документ путем отсылки.Recently, a small molecule compound called N-[4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide (in it is also referred to herein as compound A). This substance and its use as a potassium channel modulator are described in US Patent Nos. 8,293,911 and 8,993,593, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety.

В регуляции возбудимости нейронов важную роль играют потенциал-зависимые калиевые каналы Kv7.2 и Kv7.3 (Kv7.2/Kv7.3). Каналы Kv7.2/Kv7.3 - основные в механизме нейронного М-тока, который получил свое название по блокированию А-рецепторов ацетилхолина, чувствительных к мускарину (см. Brown, D.A. et al., Nature (1980), 283:673-676). Известно, что М-ток, будучи не инактивирующим и гипер поляризующим, служит как бы перерывом в гипервозбудимости нейронов. Следовательно, уменьшение М-тока, в котором участвуют Kv7.2, например при генетически обусловленной утрате функциональности этих каналов, может приводить к деполяризации, смещению мембранного потенциала в (+)-сторону и повышению возбудимости нейронов, которая ведет к возникновению и распространению потенциала действия - разрядам нейронов, проявляющимся как эпилептические судороги. И наоборот, увеличение М-тока с участием каналов Ху7.2-приведет к гиперполяризации мембраны нервной клетки и соответственно к снижению возбудимости нейронов, а значит предотвратит возникновение/распространение потенциалов действия и тем самым появление судорог. Активация (повышение вероятности открытого состояния) каналов Kv7.2/Kv7.3 в нейронах способствует состоянию гиперполяризации, в котором не генерируется потенциал действия, таким образом сокращается возможность быстрого всплеска мембранного потенциала, то есть нейронного разряда. Такая активация может создать стабилизирующий эффект в возбудимых, особенно в гипервозбудимых нейронах, и таким образом помочь лечить некоторые судорожные расстройства. Имеются клинические доказательства эффективности известного активатора каналов Kv7.2/Kv7.3, называемого ретигабином (эзогабином), для лечения судорожных расстройств, например парциальных припадков у взрослых больных эпилепсией.Voltage-dependent potassium channels Kv7.2 and Kv7.3 (Kv7.2/Kv7.3) play an important role in the regulation of neuronal excitability. The Kv7.2/Kv7.3 channels are central to the neuronal M-current mechanism, which is named for its blocking of muscarine-sensitive acetylcholine A receptors (see Brown, D.A. et al., Nature (1980), 283:673- 676). It is known that the M-current, being non-inactivating and hyper-polarizing, serves as a break in the hyperexcitability of neurons. Consequently, a decrease in the M-current in which Kv7.2 is involved, for example, with a genetically determined loss of functionality of these channels, can lead to depolarization, a shift of the membrane potential to the (+) side and an increase in neuronal excitability, which leads to the emergence and propagation of an action potential - discharges of neurons, manifested as epileptic convulsions. Conversely, an increase in M-current with the participation of Xy7.2 channels will lead to hyperpolarization of the nerve cell membrane and, accordingly, to a decrease in the excitability of neurons, and therefore will prevent the occurrence/propagation of action potentials and thereby the appearance of seizures. Activation (increasing the probability of an open state) of Kv7.2/Kv7.3 channels in neurons promotes a state of hyperpolarization in which an action potential is not generated, thus reducing the possibility of a rapid spike in membrane potential, that is, neuronal discharge. Such activation may create a stabilizing effect in excitable, especially hyperexcitable neurons, and thus help treat some seizure disorders. There is clinical evidence of the effectiveness of a known Kv7.2/Kv7.3 channel activator called retigabine (ezogabine) for the treatment of seizure disorders such as partial seizures in adult patients with epilepsy.

- 1 044821- 1 044821

Молекула ретигабина имеет следующее строение:The retigabine molecule has the following structure:

Ретигабин впервые идентифицировали как аналог анальгетика флупиртина в конце 1980-х годов. Исследования с использованием различных экспериментальных моделей судорог у грызунов, проведенные с целью выявить новые противосудорожные агенты, продемонстрировали широкий спектр действия ретигабина (см. Kupferberg, H., Epilepsia (1989), 30 (Suppl. 1):S51-S56). В 2011 г. это лекарство было одобрено применительно к парциальным припадкам при эпилепсии, но в 2017 г. его сняли с продажи по коммерческим соображениям из-за того, что в инструкции по применению указывались такие негативные побочные эффекты, как нарушение окраски кожи, губ и ногтей, а также пигментные изменения сетчатки, которые связаны с образованием хромофорных димеров ретигабина при длительном приеме препарата (Prescott, J.S. and Evans, С.Л., Pigmentary abnormalities (discoloration) associated with ezogabine/retigabine treatment: nonclinical aspects, Poster 2.324 presented at the 68th Annual Meeting of the American Epilepsy Society (AES), Seattle, Washington, U.S.A., December 5-9, 2014).Retigabine was first identified as an analogue of the analgesic flupirtine in the late 1980s. Studies using various experimental rodent seizure models conducted to identify new anticonvulsant agents have demonstrated the broad spectrum of action of retigabine (see Kupferberg, H., Epilepsia (1989), 30 (Suppl. 1):S51-S56). The drug was approved for partial seizures in epilepsy in 2011, but was withdrawn from the market in 2017 due to commercial concerns due to labeling indicating negative side effects such as discoloration of the skin, lips, and nails, as well as pigmentary changes in the retina, which are associated with the formation of chromophoric dimers of retigabine with long-term use of the drug (Prescott, J.S. and Evans, S.L., Pigmentary abnormalities (discoloration) associated with ezogabine/retigabine treatment: nonclinical aspects, Poster 2.324 presented at the 68th Annual Meeting of the American Epilepsy Society (AES), Seattle, Washington, U.S.A., December 5-9, 2014).

Хотя в данной области знаний достигнуты значительные успехи, в частности в отношении соединения А и его использования при лечении судорожных расстройств, сохраняется большая потребность в усовершенствованных методах увеличения биологической доступности и степени воздействия соединения А при пероральном приеме у больных с судорожными расстройствами, например с эпилепсией.Although significant advances have been made in the art, particularly with respect to Compound A and its use in the treatment of seizure disorders, there remains a great need for improved methods of increasing the bioavailability and oral exposure of Compound A in patients with seizure disorders, such as epilepsy.

2. Раскрытие изобретения2. Disclosure of the invention

В некоторых своих воплощениях настоящее описание относится к способу лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с дисфункцией калиевых каналов Kv7, у нуждающихся в этом лечении индивидов, который включает введение больному терапевтически эффективного количества соединения А пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого. В некоторых случаях заболевание, расстройство или состояние, связанное с дисфункцией калиевых каналов Kv7, является судорожным расстройством, например эпилепсией с фокальными приступами в дебюте заболевания.In certain embodiments, the present disclosure relates to a method of treating a disease, disorder, or condition associated with dysfunction of Kv7 potassium channels in individuals in need thereof, which comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of Compound A orally during or after a meal, or during from 30 minutes before meals to 2 hours after that. In some cases, the disease, disorder or condition associated with Kv7 potassium channel dysfunction is a seizure disorder, such as epilepsy with focal seizures at disease onset.

В некоторых своих воплощениях настоящее описание относится к веществу, используемому при лечении заболевания, расстройства или состояния, связанного с дисфункцией калиевых каналов Kv7, у нуждающихся в этом лечении индивидов, который включает введение больному терапевтически эффективного количества соединения А пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого. В некоторых случаях заболевание, расстройство или состояние, связанное с дисфункцией калиевых каналов Kv7, является судорожным расстройством, например эпилепсии с фокальными приступами в дебюте заболевания.In certain embodiments, the present disclosure relates to a substance used in the treatment of a disease, disorder or condition associated with dysfunction of Kv7 potassium channels in individuals in need thereof, which comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of Compound A orally during or after a meal, or in the period from 30 minutes before a meal to 2 hours after that. In some cases, the disease, disorder or condition associated with Kv7 potassium channel dysfunction is a seizure disorder, such as epilepsy with focal seizures at disease onset.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ лечения судорожного расстройства у нуждающихся в этом лечении людей, который включает введение больному некоторого количества соединения А пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого, причем вводимое количество соединения А достаточно для лечения судорожного расстройства у данного индивида.In one embodiment, the present disclosure provides a method of treating a seizure disorder in a person in need thereof, which comprises administering to the patient an amount of Compound A orally during or after a meal, or between 30 minutes before a meal and 2 hours thereafter, wherein the amount of Compound A administered is sufficient to treat a seizure disorder in a given individual.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при лечении судорожного расстройства у нуждающегося в том человека, причем это вещество является соединением А по данному изобретению и его вводят больному пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого.In one embodiment, the present disclosure provides a substance for use in the treatment of a seizure disorder in a person in need, wherein the substance is Compound A of the present invention and is administered orally to the patient during or after a meal, or 30 minutes before a meal. up to 2 hours after that.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ лечения судорожного расстройства у нуждающегося в том людей, который включает введение больному некоторого количества соединения А пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого, причем вводимое количество соединения А составляет от 2 мг до 200 мг.In one embodiment, the present disclosure provides a method of treating a seizure disorder in a person in need, which comprises administering to the patient an amount of Compound A orally during or after a meal, or from 30 minutes before a meal to 2 hours thereafter, wherein the administered the amount of compound A is from 2 mg to 200 mg.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ увеличения одного или более из следующих фармакокинетических показателей для соединения А по данному изобретению у человека, принимающего перорально соединение A: C_max, AUC_inf, Tmax или ί1/_2λΖ, - который включает введение указанному индивиду пероральным путем некоторого количества соединения А пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого, причем указанный способ увеличивает один или более из показателей Cmax, AUC_inf, T_max или ί1/_2λΖ, по сравнению с тем, когда то же количество соединения А данный индивид принимает перорально натощак.In one embodiment, the present disclosure provides a method of increasing one or more of the following pharmacokinetic parameters for Compound A of this invention in a human taking Compound A orally: _Cmax , _AUCinf , Tmax, or ί1/ _2λΖ , which comprises administering to said individual orally some amount of Compound A orally during or after a meal, or from 30 minutes before a meal to 2 hours thereafter, which method increases one or more of the Cmax, AUC _inf , _Tmax or ί1/ _2λΖ , compared when the same amount of Compound A is taken orally by the individual on an empty stomach.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при увеличении одного или более из следующих фармакокинетических показателей для этого вещества у чело- 2 044821 века, принимающего его перорально: C_max, AUC_inf, Tmax или ί¹/_2λΖ, причем указанное вещество является соединением А и вводится в организм пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого и пероральное введение этого вещества приводит к увеличению одного или более из показателей C_max, AUC_inf, T_max, или ?/_2λΖ, по сравнению с тем, когда то же количество соединения А данный индивид принимает перорально натощак.In one embodiment of the present disclosure, a substance is provided for use in increasing one or more of the following pharmacokinetic parameters for that substance in an orally administered human: C _max , AUC _inf , Tmax, or ί ¹ / _2λΖ , wherein said substance is compound A and is administered orally into the body during or after a meal, or in the period from 30 minutes before a meal to 2 hours after that, and oral administration of this substance leads to an increase in one or more of the _Cmax , AUC _inf , _Tmax , or ?/ _2λΖ , compared to when the same amount of compound A is taken orally by the individual on an empty stomach.

В некоторых воплощениях настоящего описания предлагается способ увеличения биологической доступности соединения А или улучшения одного либо более его фармакокинетических показателей C_max, AUCinf, T_max, или ?/_2λΖ, у человека, принимающего перорально соединение А, причем указанный способ включает:Some embodiments of the present disclosure provide a method of increasing the bioavailability of Compound A or improving one or more of its pharmacokinetic parameters _Cmax , AUCinf, _Tmax , or ?/ _2λΖ in a human taking Compound A orally, the method comprising:

(a) информирование индивида о том, что введение в организм соединения А пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого повышает биологическую доступность указанного вещества или улучшает один или более из его фармакокинетических показателей Cmax, AUCinf, Tmax или t%z, и (b) с учетом этапа (а) введение данному индивиду соединения А пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого.(a) informing the individual that administration of Compound A orally during or after a meal, or from 30 minutes before a meal to 2 hours thereafter, increases the bioavailability of the substance or improves one or more of its pharmacokinetic parameters Cmax, AUCinf, Tmax or t%z, and (b) subject to step (a) administering Compound A to the subject orally during or after a meal, or from 30 minutes before a meal to 2 hours thereafter.

В некоторых воплощениях данного изобретения вероятность осуществления этапа (b) (то есть приема соединения А во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого) больше, нежели в случае отсутствия в указанном способе этапа (а).In some embodiments of the present invention, the likelihood of step (b) (i.e., taking Compound A during or after a meal, or from 30 minutes before a meal to 2 hours thereafter) is greater than if step (a) is not present in the method. ).

В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ перорального введения соединения А нуждающемуся в том человеку, включающий введение соединения А в организм пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого и улучшающий один или более из фармакокинетических показателей соединения A C_max, AUCinf, T_max или ?/_2λΖ у данного индивида по сравнению с тем, когда он принимает такое же количество соединения А перорально натощак.In one embodiment, the present disclosure provides a method of orally administering Compound A to a person in need thereof, comprising administering Compound A orally to the body during or after a meal, or from 30 minutes before a meal to 2 hours thereafter, and improving one or more from the pharmacokinetic parameters of the compound AC _max , AUCinf, T _max or ?/ _2λΖ in a given individual compared to when he takes the same amount of compound A orally on an empty stomach.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ уменьшения дозы соединения А, принимаемого перорально нуждающимся в том человеком в рамках схемы лечения, включающей введение соединения А в сниженной дозе пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого, причем эта сниженная доза меньше, чем та доза, которая потребовалась бы, чтобы фармакокинетические показатели соединения A C_max, AUCinf, T_max или ?/_2λΖ, достигли таких же значений, при пероральном приеме указанного вещества натощак.In one embodiment, the present disclosure provides a method of reducing the dose of Compound A taken orally by a person in need as part of a treatment regimen comprising administering Compound A at a reduced dose orally during or after a meal, or from 30 minutes before a meal to 2 h after this, and this reduced dose is less than the dose that would be required for the pharmacokinetic parameters of the compound AC _max , AUCinf, T _max or ?/ _2λΖ to reach the same values if the specified substance was taken orally on an empty stomach.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при снижении дозы этого вещества, которое вводится нуждающемуся в том человеку пероральным путем в рамках схемы лечения, в которой указанное вещество является соединением А по данному изобретению вводится в организм пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого, причем эта сниженная доза меньше, чем та доза, которая потребовалась бы, чтобы фармакокинетические показатели соединения A C_max, AUCinf, T_max или ?/_2λΖ, достигли таких же значений, при пероральном приеме соединения А натощак.In one embodiment, the present disclosure provides a substance for use in reducing the dose of the substance that is administered orally to a person in need as part of a treatment regimen in which the substance is Compound A of this invention is administered orally during or after a meal, or in the period from 30 minutes before a meal to 2 hours after this, and this reduced dose is less than the dose that would be required for the pharmacokinetic parameters of the compound AC _max , AUCinf, T _max or ? / _2λΖ to reach the same values, when taking compound A orally on an empty stomach.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ лечения судорожного расстройства у нуждающихся в том людей, который включает введение в организм терапевтически эффективного количества соединения А. В некоторых воплощениях настоящего описания в результате применения предлагаемого способа достигается один или более из следующих фармакокинетических показателей для соединения А:In one embodiment, the present disclosure provides a method of treating a seizure disorder in a person in need, which includes administering a therapeutically effective amount of Compound A. In some embodiments of the present disclosure, the method achieves one or more of the following pharmacokinetics for Compound A:

C_max>или=40 нг/мл,C _max >or=40 ng/ml,

AUC_inf>или=2500 нг-ч-мл’¹,AUC _inf >or=2500 ng-h-ml' ¹ ,

T_max>или=3,25 ч или t¹/_2λZ>или=130 ч.T _max >or=3.25 h or t ¹ / _2λZ >or=130 h.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при лечении судорожного расстройства у нуждающегося в том человека, которое является соединением А по данному изобретению и вводится в организм пероральным путем. В некоторых воплощениях данного изобретения пероральный прием соединения А приводит к достижению одного или более из следующих фармакокинетических показателей этого соединения:In one embodiment, the present disclosure provides a substance for use in the treatment of a seizure disorder in a person in need, which is Compound A of the present invention and is administered orally. In some embodiments of the present invention, oral administration of Compound A results in the achievement of one or more of the following pharmacokinetic properties of the compound:

C_max>или=40 нг/мл,C _max >or=40 ng/ml,

AUC_inf>или=2500 нг-ч-мл’¹,AUC _in f>or=2500 ng-h-ml' ¹ ,

T_max>или=3,25 ч или t¹/_2λZ>или= 130 ч.T _max >or=3.25 h or t ¹ / _2λZ >or= 130 h.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ увеличения пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ) у нуждающихся в том людей, включающий включающей введение в организм некоторого количества соединения А пероральным путем при необходимости во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого, причем вводимое количество соединения А достаточно для того, чтобы у данного индивида повысился RMT или АМТ, либо это количество составляет от 2 мг до 200 мг.In one embodiment, the present disclosure provides a method of increasing passive motor response threshold (RMT) or active motor threshold (AMT) in individuals in need thereof, comprising administering an amount of Compound A orally, as appropriate, during or after a meal, or from 30 minutes before a meal to 2 hours thereafter, wherein the amount of Compound A administered is sufficient to cause an individual's RMT or AMT to increase, or the amount is between 2 mg and 200 mg.

- 3 044821- 3 044821

В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при увеличении пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ) у нуждающихся в том людей, которое является соединением А по данному изобретению и некоторое его количество вводится в организм нуждающегося в том человека пероральным путем при необходимости во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого, причем вводимое количество соединения А достаточно для того, чтобы у данного индивида повысился RMT или АМТ, либо это количество составляет от 2 мг до 200 мг.In one embodiment, the present disclosure provides a substance for use in increasing the passive motor response threshold (RMT) or active motor response threshold (AMT) in individuals in need, which is Compound A of the present invention and an amount thereof is administered to the individual in need thereof. person orally as needed during or after a meal, or from 30 minutes before a meal to 2 hours thereafter, wherein the amount of Compound A administered is sufficient to cause the individual's RMT or AMT to increase, or the amount is between 2 mg to 200 mg.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ снижения кортикоспинальной или кортикальной возбудимости у нуждающегося в том человека, включающий введение в организм некоторого количества соединения А пероральным путем при необходимости во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого, причем вводимое количество соединения А достаточно для того, чтобы у данного индивида повысилась кортикоспинальная или кортикальная возбудимость, или это количество составляет от 2 мг до 200 мг.In one embodiment, the present disclosure provides a method of reducing corticospinal or cortical excitability in a person in need, comprising administering an amount of Compound A orally, as appropriate, during or after a meal, or from 30 minutes before a meal to 2 hours after a meal. wherein the amount of Compound A administered is sufficient to cause an increase in corticospinal or cortical excitability in the subject, or between 2 mg and 200 mg.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при снижении кортикоспинальной или кортикальной возбудимости у нуждающегося в том человека, являющееся соединением А по данному изобретению, которое вводится в организм пероральным путем при необходимости во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого, причем вводимое количество соединения А достаточно для того, чтобы у данного индивида повысилась кортикоспинальная или кортикальная возбудимость, или это количество составляет от 2 мг до 200 мг.In one embodiment, the present disclosure provides a substance for use in reducing corticospinal or cortical excitability in a person in need, which is Compound A of this invention, which is administered orally to the body as appropriate during or after a meal, or from 30 minutes before meal up to 2 hours thereafter, the amount of Compound A administered being sufficient to cause an increase in corticospinal or cortical excitability in the individual, or ranging from 2 mg to 200 mg.

В некоторых воплощениях настоящего описания как правило, предлагаются способы увеличения биологической доступности и повышения степени воздействия соединения А при его введении в организм нуждающегося в том индивида пероральным путем.Some embodiments of the present disclosure generally provide methods for increasing the bioavailability and exposure of Compound A when administered orally to a subject in need thereof.

Таким образом, одним из аспектов данного изобретения является способ лечения судорожного расстройства у человека, включающий пероральное (во время или после) введение терапевтически эффективного количества соединения А нуждающемуся в том индивиду.Thus, one aspect of the present invention is a method of treating a seizure disorder in a human, comprising orally (during or subsequent to) administering a therapeutically effective amount of Compound A to an individual in need thereof.

Другим аспектом данного изобретения является способ увеличения биологической доступности и повышения степени воздействия соединения А у человека, принимающего перорально терапевтически эффективное количество соединения А для лечения судорожного расстройства; указанный способ включает пероральный прием данным индивидом терапевтически эффективного количества соединения А во время или после еды.Another aspect of the present invention is a method of increasing the bioavailability and effect of Compound A in a human taking orally a therapeutically effective amount of Compound A for the treatment of a seizure disorder; the method comprises orally administering to the individual a therapeutically effective amount of Compound A during or after a meal.

Другим аспектом данного изобретения является способ увеличения степени поглощения соединения А и его воздействия у человека после перорального приема этого вещества; указанный способ включает пероральный прием данным индивидом терапевтически эффективного количества соединения А во время или после еды.Another aspect of the present invention is a method of increasing the absorption and exposure of Compound A in a human after oral administration of the substance; the method comprises orally administering to the individual a therapeutically effective amount of Compound A during or after a meal.

Эти и другие аспекты данного изобретения раскрываются в нижеследующем разделе Осуществление изобретения. Для ясности в настоящем документе приводятся различные ссылки, которые позволяют получить более подробную информацию как теоретического, так и практического свойства; содержание этих публикаций полностью включается в настоящий документ путем отсылки.These and other aspects of the present invention are disclosed in the following Detailed Description of the Invention. For the sake of clarity, various references are provided throughout this document to provide more detailed information of both theoretical and practical nature; the contents of these publications are incorporated herein by reference in their entirety.

3. Краткое описание чертежей3. Brief description of drawings

Фиг. 1 представляет изменение концентрации соединения А в плазме крови у макаков-крабоедов во времени в разных условиях перорального введения препарата (натощак либо после еды), как описано в примере 1 (см. также табл. 5). По оси ординат - концентрация соединения А (нг/мл), по оси абсцисс время (в часах).Fig. 1 represents the change in the plasma concentration of Compound A in cynomolgus monkeys over time under different conditions of oral administration of the drug (fasting or after a meal), as described in Example 1 (see also Table 5). The ordinate axis is the concentration of compound A (ng/ml), the abscissa axis is time (in hours).

Фиг. 2 представляет изменение концентрации соединения А в плазме крови у человека во времени в разных условиях перорального введения препарата (натощак либо после еды), как описано в примере 2. По оси ординат - концентрация соединения А (нг/мл), по оси абсцисс - время (в часах).Fig. 2 represents the change in the concentration of compound A in human plasma over time under different conditions of oral administration of the drug (on an empty stomach or after a meal), as described in example 2. The y-axis is the concentration of compound A (ng/ml), the x-axis is time (in hours).

Фиг. 3 представляет диаграммы, демонстрирующие вызванные соединением А изменения пассивного порога моторного ответа (А) и активного порога моторного ответа (B) при разных дозах препарата (10 мг, 15 мг и 20 мг) через 2 ч и 4 ч после его перорального введения. По оси ординат - разница в значении порога, измеренного до и после введения препарата (см. текст).Fig. 3 is a graph showing Compound A-induced changes in passive motor response threshold (A) and active motor response threshold (B) at different drug doses (10 mg, 15 mg and 20 mg) at 2 hours and 4 hours after oral administration. The y-axis is the difference in the threshold value measured before and after drug administration (see text).

Фиг. 4 представляет графическое изображение результатов пространственно-временного анализа потенциалов, вызванных транскраниальной магнитной стимуляцией, после приема плацебо и соединения А. На фиг. А показаны графики типа бабочка общего среднего (n=16) амплитуды TMS-вызванных осцилляций до и после приема плацебо (слева) и соединения А (справа). Каждая кривая соответствует TMS-вызванным потенциалам, зарегистрированным с одного канала EEG. На фиг. В и С показано амплитудное (мкВ) распределение по поверхности головы колебаний основных компонентов TMS-вызванных потенциалов (N15-P25, N45, N100 и Р180) до (В) и после (C) приема препарата. На фиг. D представлены карты амплитудного распределения TMSвызванных потенциалов, демонстрирующие разницу между результатами, полученными до и после введения препарата (статистическая обработка с использованием t-критерия). Результаты, не имеющие статистической значимости, обозначены n.s.; на картах амплитудного распределения по поверхности головы белым крестиком помечены области положительных значений потенциала, темные участки без крестика - области отрицательных значений потенциала.Fig. 4 is a graphical representation of the results of spatio-temporal analysis of potentials evoked by transcranial magnetic stimulation after administration of placebo and compound A. FIG. A shows butterfly plots of the overall mean (n=16) amplitude of TMS-evoked oscillations before and after administration of placebo (left) and compound A (right). Each trace corresponds to TMS-evoked potentials recorded from one EEG channel. In fig. B and C show the amplitude (μV) distribution over the surface of the head of oscillations of the main components of TMS-evoked potentials (N15-P25, N45, N100 and P180) before (B) and after (C) drug administration. In fig. D shows maps of the amplitude distribution of TMS-evoked potentials, demonstrating the difference between the results obtained before and after drug administration (statistical processing using a t-test). Results that are not statistically significant are indicated by n.s.; on the maps of the amplitude distribution over the surface of the head, areas of positive potential values are marked with a white cross, dark areas without a cross are areas of negative potential values.

- 4 044821- 4 044821

Фиг. 5 представляет графическое изображение изменения амплитуды TMS-вызванных потенциалов при наибольшей концентрации соединения А в плазме крови. Общее среднее этой величины по каналам EEG демонстрирует значительный эффект соединения А. По сравнению с данными, полученными до введения препарата, прием соединения А вызывал подавление компонентов N15-P25, N45 и Р180. Данные усреднялись для 16 испытуемых, которым проводили TMS при наибольшей концентрации соединения А в плазме крови. На картах амплитудного распределения по поверхности головы белым крестиком отмечены области с положительными результатами статистического анализа с использованием tкритерия; темные участки без крестика -области, для которых результаты статистического анализа были отрицательные.Fig. 5 is a graphical representation of the change in amplitude of TMS-evoked potentials at the highest concentration of Compound A in blood plasma. The overall average of this value across the EEG channels demonstrates a significant effect of compound A. Compared with the data obtained before drug administration, administration of compound A caused suppression of the N15-P25, N45 and P180 components. Data were averaged for 16 subjects who received TMS at the highest plasma concentration of Compound A. On the maps of the amplitude distribution over the surface of the head, areas with positive results of statistical analysis using the t-criterion are marked with a white cross; dark areas without a cross are areas for which the results of statistical analysis were negative.

Фиг. 6 графически иллюстрирует влияние соединения А на TMS-вызванные потенциалы, измеренные после его введения, в сравнении с приемом плацебо. Представлены данные о амплитуде (мкВ по оси ординат) в моменты появления компонентов N15-P25, N45 и Р180 после магнитного импульса.Fig. 6 graphically illustrates the effect of Compound A on TMS-evoked potentials measured after administration compared to placebo. Data are presented on the amplitude (µV along the ordinate) at the moments of the appearance of components N15-P25, N45 and P180 after a magnetic pulse.

Фиг. 7 содержит графики, иллюстрирующие влияние соединения А на TMS-вызванные потенциалы через 2, 4 и 6 ч после его введения. Представлены усредненные данные (общее среднее) по TMSвызванным потенциалам, зарегистрированным до приема препарата и через 2, 4 и 6 ч после этого Специфические признаки, обусловленные соединением А, которые включают подавление компонентов N15P25, N45 и Р180, отражают возрастание концентрации соединения А в плазме крови.Fig. 7 contains graphs illustrating the effect of Compound A on TMS-evoked potentials 2, 4 and 6 hours after its administration. Averaged data (overall average) are presented for TMS-evoked potentials recorded before and 2, 4 and 6 hours after dosing. Compound A-specific signatures, which include suppression of the N15P25, N45 and P180 components, reflect an increase in the concentration of Compound A in the blood plasma .

Фиг. 8 иллюстрирует вызванные соединением А изменения спонтанной осцилляторной активности мозга (сравнивали осцилляции до и после приема препарата). На фиг. А представлены данные о спектральной мощности (общее среднее; n=16) до и после введения соединения А. Значительное усиление осцилляции в дельта-, тета- и бета-диапазонах частот помечено звездочкой и показано для каждого диапазона ниже на фиг. A1, A2 и A3.Fig. Figure 8 illustrates changes in spontaneous oscillatory brain activity induced by compound A (oscillations were compared before and after taking the drug). In fig. A shows spectral power data (overall mean; n=16) before and after administration of Compound A. Significant increases in oscillation in the delta, theta, and beta frequency bands are marked with an asterisk and are shown for each band below in FIG. A1, A2 and A3.

Фиг. 9 иллюстрирует вызванные соединением А изменения спонтанной осцилляторной активности мозга (сравнивали осцилляции до приема препарата и через 2, 4 и 6 ч после этого). На фиг. А представлены данные о спектральной мощности (общее среднее; n=16) до приема соединения А и через 2, 4 и 6 ч после этого. Значительное усиление осцилляции в дельта-, тета- и бета-диапазонах частот помечено звездочкой и показано для каждого диапазона ниже на фиг. A1, A2 и A3.Fig. 9 illustrates changes in spontaneous oscillatory brain activity induced by compound A (oscillations were compared before taking the drug and 2, 4 and 6 hours after that). In fig. A shows spectral power data (overall average; n=16) before administration of Compound A and 2, 4 and 6 hours thereafter. Significant increases in oscillation in the delta, theta, and beta frequency bands are indicated by an asterisk and are shown for each band below in FIG. A1, A2 and A3.

Фиг. 10 графически изображает влияние соединения А на пассивный порог моторного ответа во времени, левой оси ординат отложены изменения RMT по сравнению с исходным уровнем (отношение в процентах к максимальному выходу стимулятора[%MSO]), по правой оси ординат - концентрация соединения А (нг/мл), по оси абсцисс - время (ч). В случае соединения А n=19, 20 и 16 через 2, 4 и 6 ч соответственно. В случае плацебо n=20, 20 и 16 через 2, 4 и 6 ч соответственно. Приведены средние значения ± стандартная ошибка среднего (SEM).Fig. 10 graphically depicts the effect of compound A on the passive threshold of the motor response over time, the left ordinate axis shows changes in RMT compared to the initial level (percentage ratio to the maximum stimulant output [%MSO]), the right ordinate axis shows the concentration of compound A (ng/ ml), along the x-axis - time (h). In the case of compound A, n=19, 20 and 16 after 2, 4 and 6 hours, respectively. For placebo, n=20, 20 and 16 at 2, 4 and 6 hours, respectively. Means ± standard error of the mean (SEM) are shown.

Фиг. 11 графически представляет влияние соединения А на пассивный порог моторного ответа. По оси ординат отложена разница уровней RMT до и после введения препарата, выраженная как отношение (в процентах) к максимальному выходу стимулятора (%MSO), для соединения А и для плацебо. Концентрация соединения А (средняя высшая) 45 нг/мл.Fig. 11 graphically represents the effect of Compound A on the passive motor response threshold. The y-axis represents the difference in RMT levels before and after drug administration, expressed as a ratio (in percent) to the maximum stimulant output (%MSO), for compound A and for placebo. The concentration of compound A (average highest) is 45 ng/ml.

Фиг. 12 графически представляет влияние соединения А (средняя высшая концентрация 45 нг/мл) на общую среднюю мощность поля ЭЭГ [по оси ординат - общая средняя мощность поля (GMFP; мкВ²), по оси абсцисс - время (секунды)]. На фиг. А сравнение данных до и после приема препарата. На фиг. В сравнение данных до приема препарата и через 2 и 4 ч после этого.Fig. 12 graphically represents the effect of compound A (average highest concentration 45 ng/ml) on the total average EEG field power [the ordinate is the total average field power (GMFP; μV ² ), the abscissa is time (seconds)]. In fig. A comparison of data before and after taking the drug. In fig. Compare data before taking the drug and 2 and 4 hours after that.

4. Осуществление изобретения4. Carrying out the invention

Эффект лекарства нередко существенно зависит от потребления индивидом пищи, которая влияет на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственного вещества. Это влияние может проявляться в ухудшении всасывания лекарственного препарата и снижении его эффективности или же в усилении всасывания и повышении эффективности. Пища также может как положительно, так и отрицательно сказываться на частоте возникновения и тяжести негативных явлений, обусловленных использованием лекарства. Без тщательной проверки опытным путем невозможно предсказать, повлияет ли прием пищи на биологическую доступность лекарственного вещества и степень его воздействия на организм (см., например, работу Heimbach, Т. et al., Case Studies for Practical Food Effect Assessments across BCS/BDDCS Class Compounds using In Silico, In Vitro, and Preclinical In Vivo Data, The AAPS Journal (2012), Vol. 15, No. 1, pp. 143-158).The effect of a drug often depends significantly on the individual's food intake, which affects the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the drug substance. This effect may manifest itself in worsening the absorption of the drug and reducing its effectiveness, or in enhancing absorption and increasing effectiveness. Food can also have either a positive or a negative effect on the incidence and severity of adverse drug events. Without careful experimental testing, it is impossible to predict whether food intake will affect the bioavailability of a drug and the extent of its effect on the body (see, for example, Heimbach, T. et al., Case Studies for Practical Food Effect Assessments across BCS/BDDCS Class Compounds using In Silico, In Vitro, and Preclinical In Vivo Data, The AAPS Journal (2012), Vol. 15, No. 1, pp. 143-158).

В некоторых воплощениях данного изобретения предлагаются усовершенствованные способы лечения и введения лечебных средств, основанные на применении того неожиданного наблюдения, что если человек принимает соединение А перорально во время или после еды (а именно, проглатывает с пищей или вскоре после нее) значительно увеличивает биологическую доступность этого вещества и степень его воздействия на индивида по сравнению с приемом натощак (а именно, без пищи или до ее проглатывания). Этот факт трудно было ожидать, поскольку результаты исследований на других приматах свидетельствовали, что биологическая доступность соединения А и степень его воздействия на организм при пероральном приеме во время или после еды не превышают таковые при приеме натощак.In some embodiments of the present invention, improved methods of treatment and administration of therapeutic agents are provided based on the unexpected observation that if a person takes Compound A orally during or after a meal (ie, swallowed with or shortly after food), the bioavailability of it is significantly increased. the substance and the extent to which it affects the individual compared to when taken on an empty stomach (namely, without food or before swallowing it). This fact was not expected, since studies in other primates indicated that the bioavailability of Compound A and the extent of its exposure to the body when taken orally during or after food do not exceed those when taken on an empty stomach.

Обнаруженный нами факт влияния приема пищи на эффект соединения А выглядит также неожиданным в свете того, что пища никак не влияет на биологическую доступность и степень воздействияThe fact that we discovered the influence of food intake on the effect of compound A also seems unexpected in light of the fact that food does not in any way affect the bioavailability and degree of effect

- 5 044821 другого активатора калиевых каналов - ретигабина (см. с. 2 документа Approved Labeling Text Управления по контролю качества пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США (FDA) от- 5 044821 another potassium channel activator - retigabine (see page 2 of the US Food, Drug and Cosmetic Administration (FDA) Approved Labeling Text from

3/15/2012 о препарате Potiga (торговое название ретигабина), а также работу Harris, J.A., Murphy, J.A.,3/15/2012 about the drug Potiga (trade name for retigabine), as well as the work of Harris, J.A., Murphy, J.A.,

Retigabine (ezogabine) as add-on therapy for partial onset seizures: an update for clinicians, Therapeutic Advances in Chronic Disease (2011), 2(6), pp. 371-376).Retigabine (ezogabine) as add-on therapy for partial onset seizures: an update for clinicians, Therapeutic Advances in Chronic Disease (2011), 2(6), pp. 371-376).

Кроме того, соединение А не способно к образованию хромофорных димеров, какие существуют у ретигабина. Значит, серовато-голубая окраска кожных покровов, губ и ногтей и пигментные изменения сетчатки у людей, появляющиеся после длительного применения ретигабина, не должны возникать после длительного приема соединения А.In addition, compound A is not capable of forming chromophoric dimers, which exist with retigabine. This means that the grayish-blue coloration of the skin, lips and nails and retinal pigment changes in people that appear after long-term use of retigabine should not occur after long-term use of compound A.

Далее в настоящем документе для лучшего понимания различных воплощений данного изобретения приводятся некоторые специфические детали. Впрочем, специалисту в данной области техники будет очевидно, что способы и их применения, описанные в настоящем документе, можно осуществить на практике и без этих деталей. В других случаях не показаны или не описаны хорошо известные в данной области техники объекты, чтобы избежать ненужного загромождения описаний воплощений изобретения. В настоящем описании и в формуле изобретения слово (включает/содержит и его производные (например, включающий/содержащий) имеют значение открытого множества (то есть включает, но включенным не ограничивается), если только по контексту не требуется иного. Также отметим, что имеющиеся в настоящем документе заголовки и рубрики служат только для удобства и никак не влияют на объем или содержание объектов изобретения, определенных в его формуле.Hereinafter, certain specific details are set forth herein for a better understanding of the various embodiments of the present invention. However, it will be apparent to one skilled in the art that the methods and applications thereof described herein can be practiced without these details. In other cases, items well known in the art are not shown or described in order to avoid unnecessary clutter in the descriptions of embodiments of the invention. As used herein and in the claims, the word (includes/contains and its derivatives (e.g., including/containing) has the meaning of an open set (that is, includes, but is not limited to included), unless the context otherwise requires. Also note that available in this document, headings and headings are for convenience only and do not in any way affect the scope or content of the subject matter of the invention as defined in its claims.

Когда в настоящем документе употребляются словосочетания одно из воплощений данного изобретения (англ. a или one), имеется в виду, что некий конкретный признак, или конкретная структура, или конкретное свойство, описанные в связи с данным воплощением, включаются по меньшей мере в одно воплощение данного изобретения. Таким образом, употребление указанного словосочетания в разных местах настоящего описания вовсе не означает, что речь идет об одном и том же воплощении. Кроме того, конкретные признаки, структуры или свойства могут комбинироваться любым подходящим образом в одном или более воплощениях изобретения. Также в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения артикли в форме единственного числа (a, an, the) включают смысл множественного числа, если только по контексту не требуется иное значение. Следует отметить и то, что союз или употребляется, как правило, в смысле, включающем значение и/или, если только по контексту не требуется иное значение. Предлог около в настоящем документе означает ±20% от приведенного значения, а в некоторых воплощениях данного изобретения он означает ±10%, ±5%, ±2% и ±1% от приведенного значения.When the phrases "a" or "one" are used herein, it is meant that a particular feature, or a particular structure, or a particular property described in connection with that embodiment is included in at least one embodiment of this invention. Thus, the use of the specified phrase in different places in this description does not mean at all that we are talking about the same embodiment. In addition, specific features, structures, or properties may be combined in any suitable manner in one or more embodiments of the invention. Also in the present specification and the accompanying claims, singular articles (a, an, the) include the plural sense unless the context requires a different meaning. It should also be noted that the conjunction or is used, as a rule, in a sense that includes the meaning and/or, unless the context requires a different meaning. The preposition about as used herein means ±20% of the given value, and in some embodiments of the present invention it means ±10%, ±5%, ±2% and ±1% of the given value.

4.1. Определения.4.1. Definitions.

В настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения термины и сокращения употребляются в значениях, указанных ниже (если особо не оговорено иного).In this specification and the accompanying claims, terms and abbreviations are used with the meanings given below (unless specifically stated otherwise).

Термин Соединение А относится к соединению, соответствующему следующей формуле:The term Compound A refers to a compound corresponding to the following formula:

и называемому согласно химической номенклатуре №[4-(6-фтор-3,4-дигидро-Ш-изохинолин-2-ил)2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом. Получение соединения А и его применение в качестве активатора Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3) описаны в патентах США №№ 8293911 и 8993593. Механизм действия соединения А отличается от механизма действия большинства известных противоэпилептических лекарств тем, что включает потенциацию или повышает вероятность открытого состояния потенциалзависимых калиевых каналов Kv7.2 и Kv7.3 (Kv7.2/Kv7.3), которые играют важную роль в регуляции возбудимости нейронов. Соединение А используется в способах и применениях, описанных в настоящем документе.and called according to the chemical nomenclature N[4-(6-fluoro-3,4-dihydro-III-isoquinolin-2-yl)2,6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide. The preparation of Compound A and its use as an activator of Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3) are described in US Patent Nos. 8293911 and 8993593. The mechanism of action of Compound A differs from the mechanism of action of most known antiepileptic drugs in that it includes potentiation or increases the probability of the open state of voltage-gated potassium channels Kv7.2 and Kv7.3 (Kv7.2/Kv7.3), which play an important role in the regulation of neuronal excitability. Compound A is used in the methods and applications described herein.

Сокращение AUC обозначает площадь под кривой зависимости концентрации вещества в плазме крови от времени. Эта величина отражает реальное общее воздействие (системный эффект) соединения А на организм после его внесосудистого введения в той или иной дозе; AUC выражается произведением концентрации вещества в плазме крови (например, мг/л или ммоль/л) и времени (в часах). По данному изобретению размерность AUC нг-ч-мл’¹.The abbreviation AUC denotes the area under the curve of the concentration of a substance in the blood plasma versus time. This value reflects the actual overall effect (systemic effect) of compound A on the body after its extravascular administration at a given dose; AUC is expressed as the product of the plasma concentration of a substance (for example, mg/L or mmol/L) and time (in hours). According to this invention, the AUC dimension is ng-h-ml' ¹ .

AUC_inf - это AUC от нуля до бесконечности.AUC _inf is AUC from zero to infinity.

AUC_{inf obs} - это AUC от нуля до бесконечности по данным наблюдений.AUC _{inf obs} is the AUC from zero to infinity from observational data.

AUC_last - это AUC от нуля до последней определимой концентрации вещества в плазме крови.AUC _last is the AUC from zero to the last detectable concentration of a substance in the blood plasma.

%AUC_ext - это AUC, экстраполированная от нуля до бесконечности как доля от суммарной AUC (в процентах).%AUC _ext is the AUC extrapolated from zero to infinity as a percentage of the total AUC.

- 6 044821- 6 044821

Биологическая доступность - это скорость и степень всасывания соединения А, в результате которого оно оказывается в кровотоке и может далее распространиться к месту действия.Bioavailability is the rate and extent of absorption of Compound A, resulting in it being released into the bloodstream and able to be further distributed to the site of action.

C_max - это наблюдаемая максимальная концентрация вещества в плазме крови. _Cmax is the observed maximum concentration of a substance in the blood plasma.

Сокращение ч означает час или часы.The abbreviation h means hour or hours.

Термин пища с высоким содержанием жиров относится к любому пищевому продукту (твердому или жидкому), в котором приблизительно 50% заключенной в нем общей энергии (в калориях) приходится на жиры.The term high-fat food refers to any food (solid or liquid) in which approximately 50% of its total energy (calories) comes from fat.

Термин высококалорийная пища относится к любой пище, энергосодержание которой составляет 800-1000 калорий. В типичной высококалорийной пище с высоким содержанием жиров на белки приходится приблизительно 150 калорий, на углеводы 250 калорий и на жиры 500-600.The term high-calorie food refers to any food that has an energy content of 800-1000 calories. In a typical high-fat, high-calorie meal, protein accounts for approximately 150 calories, carbohydrates 250 calories, and fat 500-600.

Сокращение SD означает стандартное отклонение.The abbreviation SD stands for standard deviation.

Термин судорожное расстройство относится к судорогам и состояниям, связанным с судорогами, как, например, парциальный (фокальный, локальный) эпилептический припадок, фотогенная эпилепсия, самопроизвольный обморок, инкурабельная или фармакорезистентная эпилепсия, синдром Ангельмана, доброкачественная эпилепсия с пиками в центрально-височной области, синдром, обусловленный мутацией в гене циклин-зависимой киназы 5, детская и юношеская абсансная эпилепсия, синдром Драве, лобная эпилепсия, синдром дефицита транспортера глюкозы 1-го типа, гипоталамическая гамартома, младенческие судороги/синдром Веста, ювенильная миоклоническая эпилепсия, синдром ЛандауКлеффнера, синдром Леннокса-Гасто (LGS), эпилепсия с миоклоническими абсансами, синдром Отахара, синдром Панайотопулоса, эпилепсия, обусловленная мутацией в гене протокадерина 19, прогрессирующая миоклоническая эпилепсия, синдром Расмуссена, синдром кольцевой хромосомы 20, рефлекторная эпилепсия, височная эпилепсия, прогрессирующая миоклоническая эпилепсия Лафора, нейрокутанные синдромы, комплекс туберозного склероза, эпилептическая энцефалопатия с ранним дебютом, генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс (GEFS+), синдром Ретта, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, аутизм, атаксия, гипотония и пароксизмальные дискинезии. В некоторых воплощениях данного изобретения термин судорожное расстройство относится к парциальным (называемым также фокальными или локальными) эпилептическим припадкам.The term seizure disorder refers to seizures and conditions associated with seizures, such as partial seizure disorder, photogenic epilepsy, spontaneous syncope, incurable or drug-resistant epilepsy, Angelman syndrome, benign epilepsy with peaks in the central temporal region, syndrome caused by a mutation in the cyclin-dependent kinase 5 gene, childhood and juvenile absence epilepsy, Dravet syndrome, frontal epilepsy, glucose transporter deficiency syndrome type 1, hypothalamic hamartoma, infantile seizures/West syndrome, juvenile myoclonic epilepsy, Landau-Kleffner syndrome, syndrome Lennox-Gastaut (LGS), epilepsy with myoclonic absence seizures, Ohtahara syndrome, Panagiotopoulos syndrome, epilepsy due to mutation in the protocaderin 19 gene, progressive myoclonic epilepsy, Rasmussen syndrome, ring chromosome 20 syndrome, reflex epilepsy, temporal lobe epilepsy, Lafora progressive myoclonic epilepsy, neurocutaneous syndromes, tuberous sclerosis complex, early onset epileptic encephalopathy, generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+), Rett syndrome, multiple sclerosis, Alzheimer's disease, autism, ataxia, hypotonia and paroxysmal dyskinesias. In some embodiments of the present invention, the term seizure disorder refers to partial (also called focal or localized) epileptic seizures.

Обозначение ν/_2λΖ - это сокращение термина конечный период полувыведения; оно относится к промежутку времени, в течение которого в процессе конечной элиминационной фазы концентрация соединения А в плазме крови уменьшается вдвое.The designation ν/ _2λΖ is an abbreviation for the term terminal half-life; it refers to the period of time during which the concentration of compound A in the blood plasma is halved during the final elimination phase.

T_max - это промежуток времени, в течение которого достигается максимальная концентрация (пик концентрации) соединения А в плазме крови после его внесосудистого введения в организм. _Tmax is the period of time during which the maximum concentration (peak concentration) of compound A in the blood plasma is reached after its extravascular administration into the body.

Термин терапевтически эффективное количество в настоящем документе относится к количеству соединения А, которое достаточно для лечения указанного заболевания, расстройства или состояния либо оказывает желаемое действие, включая снижение степени тяжести или предотвращение заболевания, расстройства или состояния или одного либо более механизмов, лежащих в основе данного заболевания, расстройства или состояния. В некоторых воплощениях данного изобретения в тех случаях, когда соединение А вводится человеку для лечения судорожного расстройства, термин терапевтически эффективное количество относится к диапазону количеств соединения А, после введения которых человеку судорожное расстройство, от которого он страдает, лечится, ослабевает или предотвращается, или в этих количествах соединение А обладает выявляемым терапевтическим или профилактическим действием. Эффект соединения А выявляется, например, по уменьшению выраженности (качественная оценка) или частоты возникновения (количественная оценка) судорог. Точное значение терапевтически эффективного количества соединения А для данного индивида зависит от его массы тела и общего состояния здоровья, от природы и степени тяжести судорожного расстройства, от сопутствующего медикаментозного лечения и других варьирующих факторов, известных специалистам в данной области техники. В каждом конкретном случае терапевтически эффективное количество определяется лечащим врачом экспериментальным путем посредством стандартных процедур.The term therapeutically effective amount as used herein refers to an amount of Compound A that is sufficient to treat a specified disease, disorder or condition or produce a desired effect, including reducing the severity of or preventing the disease, disorder or condition or one or more mechanisms underlying the disease. , disorder or condition. In some embodiments of the present invention, when Compound A is administered to a human for the treatment of a seizure disorder, the term therapeutically effective amount refers to the range of amounts of Compound A upon administration of which to a human, the seizure disorder from which he is suffering is treated, ameliorated, or prevented, or in In these amounts, Compound A has a detectable therapeutic or prophylactic effect. The effect of compound A is detected, for example, by a decrease in the severity (qualitative assessment) or frequency of occurrence (quantitative assessment) of seizures. The exact therapeutically effective amount of Compound A for a given individual will depend on the individual's body weight and general health, the nature and severity of the seizure disorder, concomitant drug treatment, and other varying factors known to those skilled in the art. In each specific case, the therapeutically effective amount is determined experimentally by the attending physician using standard procedures.

Термин лечение в настоящем документе относится к лечебным мероприятиям, связанным с введением соединения А в организм человека, которые ослабляют или предотвращают указанное заболевание, расстройство или состояние или действие одного либо более механизмов, лежащих в основе данного заболевания, расстройства или состояния, включая замедление или прекращение прогрессирования этого заболевания, расстройства или состояния или действие одного либо более механизмов, обусловливающих данное заболевание, расстройство или состояние. В некоторых воплощениях данного изобретения в тех случаях. Когда соединение А вводится человеку для лечения судорожного расстройства, термин лечение относится к терапевтическим применениям, имеющим целью замедлить или остановить прогрессирование судорожного расстройства, к профилактическим применениям с целью предотвратить развитие судорожного расстройства и/или к вылечиванию судорожного расстройства. Под вылечиванием в настоящем документе понимается не то же самое, что и терапевтическое применение: терапевтические мероприятия замедляют или останавливают судорожное расстройство, а вылечить значит не только остановить прогрессирование заболевания, но и в некоторой степени восстановить нормальную деятельность клеток, которая бы наблюдалась в отсутствии данного расстройства.The term treatment as used herein refers to treatments associated with the administration of Compound A to a human body that attenuate or prevent the specified disease, disorder or condition or the action of one or more mechanisms underlying the disease, disorder or condition, including slowing or stopping the progression of the disease, disorder or condition or the action of one or more mechanisms causing the disease, disorder or condition. In some embodiments of this invention in those cases. When Compound A is administered to a human for the treatment of a seizure disorder, the term treatment refers to therapeutic uses to slow or stop the progression of a seizure disorder, prophylactic uses to prevent the development of a seizure disorder, and/or treatment of a seizure disorder. Cure as used herein is not the same as therapeutic use: therapeutic measures slow or stop a seizure disorder, but to cure means not only to stop the progression of the disease, but also to restore to some extent the normal cellular activity that would be observed in the absence of the disorder. .

- 7 044821- 7 044821

Выражение во время или после еды/приема пищи относится к состоянию, когда пища находится в организме в период от около 4 ч до перорального введения эффективного количества (то есть в диапазоне терапевтически эффективных доз) соединения А до около 4 ч после введения. Пища может быть в твердом, жидком или смешанном виде, но в достаточном объеме и с достаточным содержанием жиров, чтобы не слишком быстро разбавляться и всасываться в желудочно-кишечном тракте. В некоторых случаях прием пищи - это обычная трапеза в течение дня (завтрак, обед или ужин) либо акт питания грудного ребенка (грудным молоком или детской питательной смесью) Терапевтически эффективное количество соединения А индивид может принимать, например, в промежуток времени от около 30 мин перед приемом пищи до около 2 ч после приема пищи, наиболее предпочтительно, чтобы разовую дозу соединения А человек принимал (перорально) в процессе еды или не позже чем через 15 мин после него.The expression during or after a meal/meal refers to the state when the food is in the body from about 4 hours before oral administration of an effective amount (ie, in the therapeutically effective dose range) of Compound A until about 4 hours after administration. Food can be solid, liquid or mixed, but in sufficient volume and with sufficient fat content so as not to be diluted and absorbed too quickly in the gastrointestinal tract. In some cases, a meal is a regular meal of the day (breakfast, lunch or dinner) or the act of feeding an infant (breast milk or formula). A therapeutically effective amount of Compound A can be taken by an individual, for example, over a period of about 30 minutes. before a meal until about 2 hours after a meal, it is most preferable that a single dose of Compound A be taken (orally) by the individual during a meal or no later than 15 minutes thereafter.

Выражение натощак относится к ситуациям, когда в организме нет пищи в течение периода времени от по меньшей мере 4 ч до перорального приема терапевтически эффективного количества соединения А до около 4 ч после этого.The expression fasting refers to situations where the body is without food for a period of time from at least 4 hours prior to oral administration of a therapeutically effective amount of Compound A until about 4 hours thereafter.

4.2. Воплощения изобретения.4.2. Embodiments of the invention.

В некоторых своих воплощениях настоящее описание относится к способу лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с дисфункцией калиевых каналов Kv7, у нуждающихся в этом лечении индивидов, который включает введение больному терапевтически эффективного количества соединения А пероральным путем во время или после приема пищи. В некоторых случаях заболевание, расстройство или состояние, связанное с дисфункцией калиевых каналов Kv7, является судорожным расстройством, например эпилепсией с фокальными приступами в дебюте заболевания.In some embodiments, the present disclosure provides a method of treating a disease, disorder, or condition associated with dysfunction of Kv7 potassium channels in individuals in need thereof, which comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of Compound A orally during or after a meal. In some cases, the disease, disorder or condition associated with Kv7 potassium channel dysfunction is a seizure disorder, such as epilepsy with focal seizures at disease onset.

В некоторых своих воплощениях настоящее описание относится к способу лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с дисфункцией калиевых каналов Kv7, у нуждающихся в этом лечении индивидов, который включает введение индивиду терапевтически эффективного количества соединения А пероральным путем в период времени от около 30 мин перед приема пищи до 2 ч после него. В некоторых случаях заболевание, расстройство или состояние, связанное с дисфункцией калиевых каналов Kv7, является судорожным расстройством, например эпилепсией с фокальными приступами в дебюте заболевания.In some embodiments, the present disclosure relates to a method of treating a disease, disorder, or condition associated with dysfunction of Kv7 potassium channels in individuals in need thereof, which comprises administering to the individual a therapeutically effective amount of Compound A orally at a time period of about 30 minutes prior to dosing. food up to 2 hours after it. In some cases, the disease, disorder or condition associated with Kv7 potassium channel dysfunction is a seizure disorder, such as epilepsy with focal seizures at disease onset.

В некоторых своих воплощениях настоящее описание относится к веществу для использования при лечении заболевания, расстройства или состояния, связанного с дисфункцией калиевых каналов Kv7, у нуждающихся в этом лечении индивидов, которое является соединением А по данному изобретению и вводится индивиду в терапевтически эффективном количестве пероральным путем во время или после приема пищи. В некоторых случаях заболевание, расстройство или состояние, связанное с дисфункцией калиевых каналов Kv7, является судорожным расстройством, например эпилепсией с фокальными приступами в дебюте заболевания.In certain embodiments, the present disclosure provides a substance for use in the treatment of a disease, disorder, or condition associated with Kv7 potassium channel dysfunction in individuals in need thereof, which is Compound A of this invention and is administered to the individual in a therapeutically effective amount orally at time or after meals. In some cases, the disease, disorder or condition associated with Kv7 potassium channel dysfunction is a seizure disorder, such as epilepsy with focal seizures at disease onset.

В некоторых своих воплощениях настоящее описание относится к веществу для использования при лечении заболевания, расстройства или состояния, связанного с дисфункцией калиевых каналов Kv7, у нуждающихся в этом лечении индивидов, которое является соединением А по данному изобретению и вводится индивиду в терапевтически эффективном количестве пероральным путем в период времени от около 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых случаях заболевание, расстройство или состояние, связанное с дисфункцией калиевых каналов Kv7, является судорожным расстройством, например эпилепсией с фокальными приступами в дебюте заболевания.In certain embodiments, the present disclosure provides a substance for use in the treatment of a disease, disorder, or condition associated with Kv7 potassium channel dysfunction in individuals in need thereof, which is Compound A of this invention and is administered to the individual in a therapeutically effective amount orally at a period of time from about 30 minutes before a meal to 2 hours after it. In some cases, the disease, disorder or condition associated with Kv7 potassium channel dysfunction is a seizure disorder, such as epilepsy with focal seizures at disease onset.

В воплощениях данного изобретения, относящихся к заболеванию, расстройству или состоянию, связанному с дисфункцией калиевых каналов Kv7, в некоторых случаях способ по данному изобретению повышает вероятность открытого состояния калиевых каналов Kv7, например одного или более из следующих типов: Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 и Kv7.5. В некоторых случаях способ или применение по данному изобретению избирателен в отношении активации калиевого канала Kv7 который выбирают из одного или более из следующих типов: Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 и Kv7.5 и в добавление Kv7.1. В некоторых воплощениях данного изобретения способ или применение избирательны в отношении Kv7.2 и при необходимости также Kv7.1. В других воплощениях данного изобретения способ или применение избирательны в отношении Kv7.3 и при необходимости также Kv7.1. Еще в некоторых других воплощениях данного изобретения способ или применение избирательны в отношении Kv7.4 и при необходимости также Kv7.1. Еще в некоторых других воплощениях данного изобретения способ или применение избирательны в отношении Kv7.5 и при необходимости также Kv7.1. В определенных воплощениях данного изобретения способ или применение избирательны в отношении Kv7.2 и Kv7.3 и при необходимости также Kv7.1.In embodiments of the present invention relating to a disease, disorder or condition associated with dysfunction of Kv7 potassium channels, in some cases the method of the present invention increases the likelihood of an open state of Kv7 potassium channels, for example one or more of the following types: Kv7.2, Kv7.3 , Kv7.4 and Kv7.5. In some cases, the method or use of the present invention is selective for activation of the Kv7 potassium channel which is selected from one or more of the following types: Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 and Kv7.5 and in addition Kv7.1. In some embodiments of the present invention, the method or use is selective for Kv7.2 and optionally also Kv7.1. In other embodiments of the present invention, the method or use is selective for Kv7.3 and optionally also Kv7.1. In still some other embodiments of the present invention, the method or use is selective for Kv7.4 and optionally also Kv7.1. In still some other embodiments of the present invention, the method or use is selective for Kv7.5 and optionally also Kv7.1. In certain embodiments of the present invention, the method or use is selective for Kv7.2 and Kv7.3 and, if necessary, also Kv7.1.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ лечения судорожного состояния у нуждающихся в том людей, включающий пероральное введение в организм некоторого количества соединения А во время или после приема пищи, причем вводимое количество соединения А достаточно для лечения судорожного расстройства у данного индивида. В некоторых воплощениях данного изобретения вводимое человеку количество соединения А достаточно для снижения частоты или степени тяжести судорог, или того и другого вместе.In one embodiment, the present disclosure provides a method of treating a seizure disorder in a person in need thereof, comprising orally administering an amount of Compound A during or after a meal, the amount of Compound A administered being sufficient to treat the seizure disorder in that individual. In some embodiments of the present invention, the amount of Compound A administered to a human is sufficient to reduce the frequency or severity of seizures, or both.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при лечении судорожного состояния у нуждающихся в том людей, которое является соединением А по данномуIn one embodiment, the present disclosure provides a substance for use in the treatment of a seizure disorder in individuals in need, which is Compound A of this

- 8 044821 изобретению и вводится индивиду в терапевтически эффективном количестве пероральным путем во время или после приема пищи. В некоторых воплощениях данного изобретения количество соединения- 8 044821 of the invention and is administered to the individual in a therapeutically effective amount orally during or after a meal. In some embodiments of this invention, the amount of compound

А, вводимое индивиду, достаточно для снижения частоты или степени тяжести судорог, или того и другого вместе.A administered to an individual is sufficient to reduce the frequency or severity of seizures, or both.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ лечения судорожного состояния у нуждающихся в том людей, включающий пероральное введение в организм некоторого количества соединения А в период времени от около 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него, причем вводимое количество соединения А достаточно для лечения судорожного расстройства у данного индивида. В некоторых воплощениях данного изобретения вводимое человеку количество соединения А достаточно для снижения частоты или степени тяжести судорог, или того и другого вместе.In one embodiment, the present disclosure provides a method of treating a seizure disorder in a person in need thereof, comprising orally administering an amount of Compound A to the body from about 30 minutes before a meal to 2 hours thereafter, wherein the amount of Compound A administered is sufficient to treat seizure disorder in the individual. In some embodiments of the present invention, the amount of Compound A administered to a human is sufficient to reduce the frequency or severity of seizures, or both.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при лечении судорожного состояния у нуждающихся в том людей, которое является соединением А по данному изобретению и вводится индивиду пероральным путем в период времени от около 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых воплощениях данного изобретения количество соединения А, вводимое индивиду, достаточно для снижения частоты или степени тяжести судорог, или того и другого вместе.In one embodiment, the present disclosure provides a substance for use in the treatment of a convulsive condition in a person in need, which is Compound A of the present invention and is administered to the individual by the oral route from about 30 minutes before a meal to 2 hours thereafter. In some embodiments of the present invention, the amount of Compound A administered to a subject is sufficient to reduce the frequency or severity of seizures, or both.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ лечения судорожного состояния у нуждающихся в том людей, включающий пероральное введение в организм некоторого количества соединения А во время или после приема пищи, причем вводимое количество соединения А составляет от 2 мг до 200 мг.In one embodiment, the present disclosure provides a method of treating a seizure disorder in a person in need thereof, comprising orally administering an amount of Compound A during or after a meal, wherein the amount of Compound A administered is from 2 mg to 200 mg.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ лечения судорожного состояния у нуждающихся в том людей, включающий пероральное введение в организм некоторого количества соединения А в период времени от около 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В, причем вводимое количество соединения А составляет от 2 мг до 200 мг.In one embodiment, the present disclosure provides a method of treating a seizure disorder in a person in need thereof, comprising orally administering an amount of Compound A to the body from about 30 minutes before a meal to 2 hours thereafter. B, wherein the administered amount of compound A is from 2 mg to 200 mg.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ увеличения одного или более из следующих фармакокинетических показателей соединения А у человека, принимающего его перорально: Cmax, AUC_inf, Tmax или t¹/2λZ, этот способ включает введение некоторого количества соединения А в организм пероральным путем во время или после приема пищи. В некоторых воплощениях данного изобретения в результате применения указанного способа увеличиваются один или более из показателей Cmax, AUCinf, Tmax, или t¹/2λZ, по сравнению с тем, когда то же количество соединения А данный индивид принимает перорально натощак.In one embodiment, the present disclosure provides a method of increasing one or more of the following pharmacokinetic parameters of Compound A in a human taking it orally: Cmax, AUC _inf , Tmax or t ¹ /2λZ, this method includes administering an amount of Compound A to the body orally at time or after meals. In some embodiments of the present invention, the method results in an increase in one or more of Cmax, AUCinf, Tmax, or t ¹ /2λZ, compared to when the same amount of Compound A is taken orally by a given individual on an empty stomach.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования с целью увеличения одного или более из следующих фармакокинетических показателей соединения А у человека, принимающего его перорально: C_max, AUCinf, T_max или ί1/_2λΖ, причем это вещество является соединением А и вводится человеку перорально во время или после еды. В некоторых воплощениях данного изобретения в результате указанного введения соединения А увеличиваются один или более из следующих фармакокинетических показателей соединения A: C_max, AUCinf, T_max или ί1/_2λΖ, по сравнению с тем, когда то же количество соединения А данный индивид принимает перорально натощак.In one embodiment, the present disclosure provides a substance for use to increase one or more of the following pharmacokinetic parameters of Compound A in an orally administered human: _Cmax , AUCinf, _Tmax , or ί1/ _2λΖ , wherein the substance is Compound A and is administered to a human orally during or after meals. In some embodiments of the present invention, as a result of said administration of Compound A, one or more of the following pharmacokinetic parameters of Compound A are increased: _Cmax , AUCinf, _Tmax , or ί1/ _2λΖ , compared to when the same amount of Compound A is taken orally by a given individual on an empty stomach .

В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ увеличения одного или более из следующих фармакокинетических показателей соединения А у человека, принимающего его перорально: C_max, AUCinf, T_max или ί1/_2λΖ, этот способ включает введение некоторого количества соединения А в организм пероральным путем в период времени от около 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых воплощениях данного изобретения в результате применения указанного способа увеличиваются один или более из показателей C_max, AUCinf, T_max, или ί1/_2λΖ, по сравнению с тем, когда то же количество соединения А данный индивид принимает перорально натощак.In one embodiment, the present disclosure provides a method of increasing one or more of the following pharmacokinetic parameters of Compound A in a human taking it orally: _Cmax , AUCinf, _Tmax or ί1/ _2λΖ , which method includes administering an amount of Compound A to the body orally at a period of time from about 30 minutes before a meal to 2 hours after it. In some embodiments of the present invention, the method results in an increase in one or more of _Cmax , AUCinf, _Tmax , or ί1/ _2λΖ compared to when the same amount of Compound A is taken orally by a given individual on an empty stomach.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования с целью увеличения одного или более из следующих фармакокинетических показателей соединения А у человека, принимающего его перорально: C_max, AUCinf, T_max или ί1/_2λΖ, причем это вещество является соединением А и вводится человеку пероральным путем в период времени от около 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых воплощениях данного изобретения в результате указанного введения соединения А увеличиваются один или более из следующих фармакокинетических показателей соединения A: C_max, AUCinf, T_max или t¹/_2λZ, по сравнению с тем, когда то же количество соединения А данный индивид принимает перорально натощак.In one embodiment, the present disclosure provides a substance for use to increase one or more of the following pharmacokinetic parameters of Compound A in an orally administered human: _Cmax , AUCinf, _Tmax , or ί1/ _2λΖ , wherein the substance is Compound A and is administered to a human orally for a period of time from about 30 minutes before a meal to 2 hours after it. In some embodiments of the present invention, as a result of said administration of Compound A, one or more of the following pharmacokinetic parameters of Compound A are increased: _Cmax , AUCinf, _Tmax , or ^t1 / _2λZ , compared to when the same amount of Compound A is administered orally by a given individual on an empty stomach.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ увеличения биологической доступности или одного (или более) из следующих фармакокинетических показателей соединения А у человека, принимающего его перорально: C_max, AUCinf, T_maxили t¹/^ этот способ включает:In one embodiment, the present disclosure provides a method of increasing the bioavailability of one or more of the following pharmacokinetic parameters of Compound A in a human taking it orally: _Cmax , AUCinf, _Tmax , or ^t1 /^, the method comprising:

(a) информирование индивида о том, что введение в организм соединения А пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого повышает биологическую доступность указанного вещества или улучшает один или более из его фармакокинетических показателей Cmax, AUCinf, Tmax или t¹/2λz, и (b) с учетом этапа (а) введение данному индивиду соединения А пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого. В некоторых воплощениях(a) informing the individual that administration of Compound A orally during or after a meal, or from 30 minutes before a meal to 2 hours thereafter, increases the bioavailability of the substance or improves one or more of its pharmacokinetic parameters Cmax, AUCinf, Tmax or t ¹ /2λz, and (b) subject to step (a) administering Compound A to the subject orally during or after a meal, or from 30 minutes before a meal to 2 hours thereafter. In some incarnations

- 9 044821 данного изобретения вероятность осуществления этапа (b) (то есть приема соединения А во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого) больше, нежели в случае отсутствия в указанном способе этапа (а).- 9 044821 of this invention, the probability of performing step (b) (that is, taking compound A during or after a meal, or in the period from 30 minutes before a meal to 2 hours after that) is greater than in the absence of step (a) in the specified method ).

В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ перорального введения соединения А нуждающемуся в том человеку, включающий введение соединения А в организм пероральным путем во время или после приема пищи. В некоторых воплощениях данного изобретения в результате применения указанного способа увеличиваются один или более из фармакокинетических показателей соединения A C_max, AUC_inf, T_max или t¹/_2λZ, у данного индивида по сравнению с тем, когда он принимает такое же количество соединения А перорально натощак.In one embodiment, the present disclosure provides a method of orally administering Compound A to a human in need, comprising administering Compound A orally to the body during or after a meal. In some embodiments of the present invention, the method results in an increase in one or more of the pharmacokinetic parameters of the compound AC _max , AUC _inf , T _max or t ¹ / _2λZ in a given individual compared to when he takes the same amount of compound A orally on an empty stomach .

В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ перорального введения соединения А нуждающемуся в том человеку, включающий введение соединения А в организм пероральным путем в период времени от около 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых воплощениях данного изобретения в результате применения указанного способа увеличиваются один или более из фармакокинетических показателей соединения A C_max, AUC_inf, T_max или ?/_2λΖ, у данного индивида по сравнению с тем, когда он принимает такое же количество соединения А перорально натощак.In one embodiment, the present disclosure provides a method of orally administering Compound A to a human in need, comprising administering Compound A orally to the body at a time period from about 30 minutes before a meal to 2 hours thereafter. In some embodiments of the present invention, the method results in an increase in one or more of the pharmacokinetic parameters of the compound, _ACmax , _AUCinf , _Tmax , or ?/ _2λΖ , in a given individual compared to taking the same amount of Compound A orally on an empty stomach.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ уменьшения дозы соединения А, принимаемого перорально нуждающимся в том человеком в рамках схемы лечения, включающей введение соединения А в сниженной дозе пероральным путем во время или после приема пищи. В некоторых воплощениях данного изобретения эта сниженная доза меньше, чем та доза, которая потребовалась бы, чтобы фармакокинетические показатели соединения A C_max, AUCinf, T_max или ?/_2λΖ, достигли таких же значений, при пероральном приеме указанного вещества натощак.In one embodiment, the present disclosure provides a method of reducing the dose of Compound A taken orally by a person in need as part of a treatment regimen comprising administering Compound A at a reduced dose orally during or after a meal. In some embodiments of the present invention, this reduced dose is less than the dose that would be required for the compound's pharmacokinetics AC _max , AUCinf, _Tmax , or ?/ _2λΖ to reach the same values when administered orally on an empty stomach.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при снижении дозы этого вещества, которое вводится нуждающемуся в том человеку пероральным путем в рамках схемы лечения, в которой указанное вещество является соединением А по данному изобретению и вводится в организм пероральным путем во время или после приема пищи. В некоторых воплощениях данного изобретения эта сниженная доза меньше, чем та доза, которая потребовалась бы, чтобы фармакокинетические показатели соединения A C_max, AUCinf, T_max или ?/_2λΖ, достигли таких же значений, при пероральном приеме соединения А натощак.In one embodiment, the present disclosure provides a substance for use in reducing the dose of the substance that is administered orally to a person in need as part of a treatment regimen in which the substance is Compound A of this invention and is administered orally during or after dosing. food. In some embodiments of the present invention, this reduced dose is less than the dose that would be required for the pharmacokinetic parameters of compound AC _max , AUCinf, T _max or ?/ _2λΖ to reach the same values when compound A was administered orally on an empty stomach.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ уменьшения дозы соединения А, принимаемого перорально нуждающимся в том человеком в рамках схемы лечения, включающей введение соединения А в сниженной дозе пероральным путем в период времени от около 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых воплощениях данного изобретения эта сниженная доза меньше, чем та доза, которая потребовалась бы, чтобы фармакокинетические показатели соединения A C_max, AUCinf, Tmax или ?/_2λΖ достигли таких же значений, при пероральном приеме указанного вещества натощак.In one embodiment, the present disclosure provides a method of reducing the dose of Compound A administered orally to a person in need as part of a treatment regimen comprising administering Compound A at a reduced dose orally from about 30 minutes before a meal to 2 hours thereafter. In some embodiments of the present invention, this reduced dose is less than the dose that would be required for the compound's AC _max , AUCinf, Tmax, or ?/ _2λΖ pharmacokinetics to reach the same values when administered orally on an empty stomach.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при снижении дозы этого вещества, которое вводится нуждающемуся в том человеку пероральным путем в рамках схемы лечения, в которой указанное вещество является соединением А по данному изобретению и вводится в организм пероральным путем в период времени от около 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых воплощениях данного изобретения эта сниженная доза меньше, чем та доза, которая потребовалась бы, чтобы фармакокинетические показатели соединения A Cmax, AUCinf, Tmax или ?/_2λΖ достигли таких же значений, при пероральном приеме соединения А натощак.In one embodiment, the present disclosure provides a substance for use in reducing the dosage of the substance, which is administered orally to a person in need as part of a treatment regimen in which the substance is Compound A of this invention and is administered orally to the body over a period of time from about 30 minutes before meals until 2 hours after. In some embodiments of the present invention, this reduced dose is less than the dose that would be required to achieve the same pharmacokinetic parameters of Compound A Cmax, AUCinf, Tmax or ?/ _2λΖ if Compound A was administered orally on an empty stomach.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ лечения судорожного расстройства у нуждающихся в этом лечении людей, который включает пероральное введение индивиду терапевтически эффективного количества соединения А. В некоторых воплощениях данного изобретения этот способ предполагает следующие фармакокинетические показатели для соединения А:In one embodiment, the present disclosure provides a method of treating a seizure disorder in a subject in need thereof, which comprises orally administering to the individual a therapeutically effective amount of Compound A. In some embodiments of the present invention, the method comprises the following pharmacokinetic parameters for Compound A:

C_max=или>40 нг/мл, например=или>45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 или 80 нг/мл;C _max =or>40 ng/ml, for example=or>45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 or 80 ng/ml;

AUC_inf=или>2500 нг-ч-мл’¹, например=или>2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3300, 3500, 3700 или 4000 нг-ч-мл’¹;AUC _inf =or>2500 ng-h- ^ml'1 , for example=or>2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3300, 3500, 3700 or 4000 ng-h- ^ml'1 ;

T_max=или>3,25 ч, например=или>3,5; 3,75; 4; 4,25 или 4,5 ч или t¹/_2λZ=или>130 ч, например=или>150, 170, 190 или 210.T _max =or>3.25 hours, for example=or>3.5;3.75;4; 4.25 or 4.5 hours or t ¹ / _2λZ =or>130 hours, for example=or>150, 170, 190 or 210.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при лечении судорожного состояния у нуждающихся в том людей, которое является соединением А и вводится индивиду пероральным путем. В некоторых воплощениях данного изобретения пероральный прием соединения А приводит к достижению следующих фармакокинетических показателей для соединения А:In one embodiment, the present disclosure provides a substance for use in the treatment of a seizure disorder in individuals in need, which is Compound A and is administered orally to the individual. In some embodiments of the present invention, oral administration of Compound A results in the following pharmacokinetic parameters for Compound A:

C_max=или>40 нг/мл, например=или>45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 или 80 нг/мл;C _max =or>40 ng/ml, for example=or>45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 or 80 ng/ml;

AUC_inf=или>2500 нг-ч-мл’¹, например=или>2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3300, 3500, 3700 или 4000 нг-ч-мл-1;AUC _inf =or>2500 ng-h- ^ml'1 , for example=or>2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3300, 3500, 3700 or 4000 ng-h-ml-1;

T_max=или>3,25 ч, например=или>3,5; 3,75; 4; 4,25 или 4,5 ч или ί¹/_2λΖ =или>130 ч, например=или>150, 170, 190 или 210.T _max =or>3.25 hours, for example=or>3.5;3.75;4; 4.25 or 4.5 hours or ί ¹ / _2λΖ =or>130 hours, for example=or>150, 170, 190 or 210.

В некоторых воплощениях данного изобретения увеличение одного или более из следующих показателей для соединения A: C_max, AUCinf, T_max или ί¹/_2λΖ, - произошедшее в результате применения спосо- 10 044821 бов по данному изобретению, не зависит от характера съеденной человеком пищи, например эта пища может включать или не включать высококалорийные продукты или продукты с высоким содержанием жиров.In some embodiments of the present invention, the increase in one or more of the following parameters for compound A: C _max , AUCinf, T _max or ί ¹ / _2λΖ , resulting from the use of the methods of this invention, is independent of the nature of the food eaten by the person , for example, these foods may or may not include high-calorie or high-fat foods.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ увеличения пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ) у нуждающихся в том людей, включающий введение в организм некоторого количества соединения А пероральным путем при необходимости во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых воплощениях данного изобретения вводимое индивиду количество соединения А достаточно для увеличения у него пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ).In one embodiment, the present disclosure provides a method of increasing passive motor response threshold (RMT) or active motor response threshold (AMT) in individuals in need thereof, comprising administering an amount of Compound A orally, as appropriate, during or after a meal, or at period from 30 minutes before a meal to 2 hours after it. In some embodiments of the present invention, the amount of Compound A administered to a subject is sufficient to increase the subject's passive motor response threshold (RMT) or active motor response threshold (AMT).

В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при увеличении пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ) у нуждающихся в том людей, которое является соединением А и некоторое его количество вводится индивиду пероральным путем при необходимости во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых воплощениях данного изобретения количество соединения А, вводимое индивиду, достаточно для увеличения у него пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ). В некоторых воплощениях данного изобретения соединение А вводится индивиду в количестве от 2 мг до 200 мг.In one embodiment, the present disclosure provides a substance for use in increasing passive motor response threshold (RMT) or active motor response threshold (AMT) in individuals in need, which is Compound A and an amount thereof is administered to the individual orally as needed during or after a meal, or in the period from 30 minutes before a meal to 2 hours after it. In some embodiments of the present invention, the amount of Compound A administered to a subject is sufficient to increase the subject's passive motor response threshold (RMT) or active motor response threshold (AMT). In some embodiments of the present invention, Compound A is administered to an individual in an amount of from 2 mg to 200 mg.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ увеличения пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ) у нуждающихся в том людей, включающий введение в организм некоторого количества соединения А пероральным путем при необходимости во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых воплощениях данного изобретения вводимое индивиду количество соединения А составляет от 2 мг до 200 мг.In one embodiment, the present disclosure provides a method of increasing passive motor response threshold (RMT) or active motor threshold (AMT) in individuals in need thereof, comprising administering an amount of Compound A orally, as appropriate, during or after a meal, or at period from 30 minutes before a meal to 2 hours after it. In some embodiments of the present invention, the amount of Compound A administered to a subject is from 2 mg to 200 mg.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ снижения кортико-спинальной или кортикальной возбудимости у нуждающихся в том людей, включающий введение в организм некоторого количества соединения А пероральным путем при необходимости во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых воплощениях данного изобретения вводимое индивиду количество соединения А достаточно для увеличения у него кортико-спинальной или кортикальной возбудимости.In one embodiment, the present disclosure provides a method of reducing corticospinal or cortical excitability in individuals in need thereof, comprising administering an amount of Compound A orally, as appropriate, during or after a meal, or between 30 minutes before a meal and 2 hours after it. In some embodiments of the present invention, the amount of Compound A administered to a subject is sufficient to increase the subject's corticospinal or cortical excitability.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при снижения кортико-спинальной или кортикальной возбудимости у нуждающихся в том людей, которое является соединением А и некоторое его количество вводится индивиду пероральным путем при необходимости во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него, причем это количество достаточно для увеличения кортико-спинальной или кортикальной возбудимости у данного человека. В некоторых воплощениях данного изобретения вводимое индивиду количество соединения А составляет от 2 мг до 200 мг.In one embodiment, the present disclosure provides a substance for use in reducing corticospinal or cortical excitability in individuals in need, which is Compound A and an amount thereof is administered to the individual orally as appropriate during or after a meal, or within 30 minutes before a meal to 2 hours after it, and this amount is sufficient to increase corticospinal or cortical excitability in a given person. In some embodiments of the present invention, the amount of Compound A administered to a subject is from 2 mg to 200 mg.

В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ снижения кортико-спинальной или кортикальной возбудимости у нуждающихся в том людей, включающий введение в организм некоторого количества соединения А пероральным путем при необходимости во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него, причем вводимое индивиду количество соединения А составляет от 2 мг до 200 мг.In one embodiment, the present disclosure provides a method of reducing corticospinal or cortical excitability in individuals in need thereof, comprising administering an amount of Compound A orally, as appropriate, during or after a meal, or between 30 minutes before a meal and 2 h after it, and the amount of compound A administered to the individual is from 2 mg to 200 mg.

В одном из воплощений настоящего описания пероральное введение соединения А человеку во время или после еды приводит к увеличению биологической доступности и степени воздействия соединения А после перорального введения. Такие условия введения, как было обнаружено, значительно увеличивают биологическую доступность и степень воздействия соединения А после его перорального введения. В более частных воплощениях данного изобретения условие во время или после еды включает съедание пищевого продукта одновременно или почти одновременно с пероральным введением соединения А.In one embodiment of the present disclosure, oral administration of Compound A to a human during or after a meal results in increased bioavailability and exposure of Compound A following oral administration. Such administration conditions have been found to significantly increase the bioavailability and exposure of Compound A following oral administration. In more particular embodiments of the present invention, the during or after meal condition includes eating the food product at or near the same time as the oral administration of Compound A.

В некоторых (но не во всех) воплощениях настоящего описания пищевой продукт является высококалорийным и содержит много жиров. В типичной пище такого типа 50% суммарного энергосодержания (в калориях) приходится на жиры. Типичный прием высококалорийной пищи дает организму приблизительно 800-1000 калорий. Из них приблизительно 150 калорий, приходится на белки, 250 - на углеводы и 500-600 - на жиры. Количество пищи, потребляемое одновременно с пероральным приемом соединения А должно быть достаточным, чтобы увеличились биологическая доступность и степень воздействия соединения А у данного индивида.In some (but not all) embodiments of the present disclosure, the food product is high in calories and high in fat. In a typical food of this type, 50% of the total energy content (in calories) comes from fat. A typical high-calorie meal provides the body with approximately 800-1000 calories. Of these, approximately 150 calories come from proteins, 250 from carbohydrates and 500-600 from fats. The amount of food consumed concomitantly with oral administration of Compound A should be sufficient to increase the bioavailability and exposure of Compound A in a given individual.

В некоторых воплощениях данного изобретения пероральное введение соединения А нуждающемуся в том человеку согласно изложенным в настоящем описании способам и применениям осуществляется в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А осуществляется в период времени от около 60, 45, 30, 25, 20, 15, 10 или 5 мин перед приемом пищи до около 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 135, 150, 165, 180, 195, 210, 225 или 240 после него. В некоторых вариантах соединение А вводится одновременно с приемом пищи или не более чем через 15 мин после него.In some embodiments of the present invention, the oral administration of Compound A to a person in need according to the methods and uses set forth herein occurs from 30 minutes before a meal to 2 hours after a meal. In some embodiments, oral administration of Compound A occurs at a time period from about 60, 45, 30, 25, 20, 15, 10, or 5 minutes before a meal to about 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75, 90. 105, 120, 135, 150, 165, 180, 195, 210, 225 or 240 after it. In some embodiments, Compound A is administered simultaneously with or no more than 15 minutes after a meal.

- 11 044821- 11 044821

В некоторых воплощениях данного изобретения в результате перорального введения соединения А нуждающемуся в том человеку согласно изложенным в настоящем описании способам и применениям увеличиваются показатели C_max, AUC_inf, T_max или ?/_2λΖ, для соединения А по сравнению с тем, когда такое же количество соединения А данный индивид принимает перорально натощак. В некоторых воплощениях данного изобретения в результате перорального приема соединения А у человека увеличивается показатель C_max для соединения А по сравнению с тем, когда такое же количество соединения А данный индивид принимает перорально натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению AUC_inf по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению T_max по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению ι/_2λζ, по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению C_max и AUC_inf по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению C_max и T_max по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению C_max и ί¹/2λΖ по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению AUCinf и Tmax по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению AUCinf и t¹/2λζ по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению Tmax и ?/_2λΖ, по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению Cmax, AUCinf, и Tmax по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению Cmax, AUCinf, и ί1/_2λΖ, по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению C_max, T_max, и ί1/_2λζ, по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению AUCinf, T_max, и ύ/_2λζ, по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению C_max, AUCinf, T_max, и ί1/_2λζ, по сравнению с приемом натощак.In some embodiments of this invention, as a result of oral administration of Compound A to a person in need according to the methods and uses set forth herein, the _Cmax , _AUCinf , _Tmax , or ?/ _2λΖ for Compound A is increased compared to when the same amount compounds A is taken orally by the individual on an empty stomach. In some embodiments of the present invention, oral administration of Compound A in an individual results in an increase in the _Cmax for Compound A compared to when the same amount of Compound A is administered orally by the individual on an empty stomach. In some embodiments, oral administration of Compound A results in an increase in AUC _inf compared to administration in the fasted state. In some embodiments, oral administration of Compound A results in an increase in _Tmax compared to administration on an empty stomach. In some embodiments, oral administration of Compound A results in an increase in ι/ _2λζ compared to administration on an empty stomach. In some embodiments, oral administration of Compound A results in an increase in C _max and AUC _inf compared to administration on an empty stomach. In some embodiments, oral administration of Compound A results in an increase in _Cmax and _Tmax compared to administration on an empty stomach. In some embodiments, oral administration of Compound A results in an increase in C _max and ί ¹ /2λΖ compared to administration on an empty stomach. In some embodiments, oral administration of Compound A results in increased AUCinf and Tmax compared to fasting. In some embodiments, oral administration of Compound A results in an increase in AUCinf and t ¹ /2λζ compared to administration on an empty stomach. In some embodiments, oral administration of Compound A results in an increase in Tmax and ?/ _2λΖ compared to administration on an empty stomach. In some embodiments, oral administration of Compound A results in an increase in Cmax, AUCinf, and Tmax compared to administration in the fasted state. In some embodiments, oral administration of Compound A results in increased Cmax, AUCinf, and ί1/ _2λΖ compared to administration on an empty stomach. In some embodiments, oral administration of Compound A results in an increase in _Cmax , _Tmax , and ί1/ _2λζ compared to administration on an empty stomach. In some embodiments, oral administration of Compound A results in an increase in AUCinf, _Tmax , and ύ/ _2λζ compared to administration on an empty stomach. In some embodiments, oral administration of Compound A results in increased _Cmax , AUCinf, _Tmax , and ί1/ _2λζ compared to administration on an empty stomach.

В некоторых воплощениях данного изобретения в результате перорального введения соединения А нуждающемуся в том человеку согласно изложенным в настоящем описании способам и применениям увеличивается показатель Cmax для соединения А по сравнению с тем, когда такое же количество соединения А данный индивид принимает перорально натощак. В некоторых вариантах увеличение C_max составляет по меньшей мере 50%, например по меньшей мере 60%, 75%, 85%, 100%, 125%, 150%, 200%, 250% или 300%. В некоторых вариантах увеличение C_max составляет по меньшей мере 100%, 150% или 200%, например по меньшей мере 100%. В некоторых вариантах увеличение C_max может варьировать от около 50% до около 500%, например от около 50% до около 400%, от около 60% до около 350%, от около 70% до около 300%, от около 80% до около 250% или от около 100% до около 200%, например от около 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% до около 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450% или 500%, в том числе около или по меньшей мере около 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% или 200%.In some embodiments of the present invention, by orally administering Compound A to an individual in need according to the methods and uses set forth herein, the Cmax for Compound A is increased compared to when the same amount of Compound A is administered orally to that individual on an empty stomach. In some embodiments, the increase in _Cmax is at least 50%, such as at least 60%, 75%, 85%, 100%, 125%, 150%, 200%, 250%, or 300%. In some embodiments, the increase in C _max is at least 100%, 150%, or 200%, such as at least 100%. In some embodiments, the increase in _Cmax may vary from about 50% to about 500%, such as from about 50% to about 400%, from about 60% to about 350%, from about 70% to about 300%, from about 80% to about 250% or from about 100% to about 200%, for example from about 50%, 60%, 70%, 80%, 90% or 100% to about 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450% or 500%, including about or at least about 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170% , 180%, 190% or 200%.

В одном из воплощений настоящего описания отношение значения Cmax после перорального введения человеку соединения А во время или после приема пищи к значению этого показателя после перорального введения соединения А натощак превышает 1,2. В некоторых воплощениях данного изобретения указанное отношение превышает 1,3; превышает 1,5; превышает 2,0; превышает 2,5; превышает 3,0; превышает 3,5; превышает 4,0; превышает 4,5; превышает 5,0; превышает 5,5; превышает 6,0 или превышает 6,5.In one embodiment of the present disclosure, the ratio of the Cmax value after oral administration of Compound A to a human subject during or after a meal to the value after oral administration of Compound A on an empty stomach is greater than 1.2. In some embodiments of this invention, the ratio is greater than 1.3; exceeds 1.5; exceeds 2.0; exceeds 2.5; exceeds 3.0; exceeds 3.5; exceeds 4.0; exceeds 4.5; exceeds 5.0; exceeds 5.5; exceeds 6.0 or exceeds 6.5.

В некоторых воплощениях данного изобретения C_max для соединения А увеличивается до по меньшей мере 40 нг/мл. В некоторых вариантах C_max для соединения А увеличивается от 20 нг/мл до около 200 нг/мл, например от около 25 до около 200 нг/мл, от около 30 до около 200 нг/мл, от около 35 до около 200 нг/мл, от около 40 до около 175 нг/мл, от около 40 до около 150 нг/мл, от около 40 до около 125 нг/мл, от около 40 до около 100 нг/мл, от около 40 до около 90 нг/мл, от около 40 до около 80 нг/мл, от около 40 до около 70 нг/мл, от около 40 до около 60 нг/мл, or от около 40 до около 50 нг/мл, например около 40 нг/мл, 41 нг/мл, 42 нг/мл, 43 нг/мл, 44 нг/мл, 45 нг/мл, 46 нг/мл, 47 нг/мл, 48 нг/мл, 49 нг/мл, 50 нг/мл, 51 нг/мл, 52 нг/мл, 53 нг/мл, 54 нг/мл, 55 нг/мл, 56 нг/мл, 57 нг/мл, 58 нг/мл, 59 нг/мл, 60 нг/мл,61 нг/мл, 62 нг/мл, 63 нг/мл, 64 нг/мл, 65 нг/мл, 66 нг/мл, 67 нг/мл, 68 нг/мл, 69 нг/мл, 70 нг/мл, 71 нг/мл,72 нг/мл, 73 нг/мл, 74 нг/мл, 75 нг/мл, 76 нг/мл, 77 нг/мл, 78 нг/мл, 79 нг/мл, 80 нг/мл, 81 нг/мл, 82 нг/мл,83 нг/мл, 84 нг/мл, 85 нг/мл, 86 нг/мл, 87 нг/мл, 88 нг/мл, 89 нг/мл, 90 нг/мл, 91 нг/мл, 92 нг/мл, 93 нг/мл,94 нг/мл, 95 нг/мл, 96 нг/мл, 97 нг/мл, 98 нг/мл, 99 нг/мл, or 100 нг/мл.In some embodiments of this invention, the C _max for compound A is increased to at least 40 ng/ml. In some embodiments, the C _max for Compound A is increased from 20 ng/mL to about 200 ng/mL, such as from about 25 to about 200 ng/mL, from about 30 to about 200 ng/mL, from about 35 to about 200 ng/mL ml, from about 40 to about 175 ng/ml, from about 40 to about 150 ng/ml, from about 40 to about 125 ng/ml, from about 40 to about 100 ng/ml, from about 40 to about 90 ng/ml ml, from about 40 to about 80 ng/ml, from about 40 to about 70 ng/ml, from about 40 to about 60 ng/ml, or from about 40 to about 50 ng/ml, for example about 40 ng/ml, 41 ng/ml, 42 ng/ml, 43 ng/ml, 44 ng/ml, 45 ng/ml, 46 ng/ml, 47 ng/ml, 48 ng/ml, 49 ng/ml, 50 ng/ml, 51 ng/ml, 52 ng/ml, 53 ng/ml, 54 ng/ml, 55 ng/ml, 56 ng/ml, 57 ng/ml, 58 ng/ml, 59 ng/ml, 60 ng/ml, 61 ng/ml, 62 ng/ml, 63 ng/ml, 64 ng/ml, 65 ng/ml, 66 ng/ml, 67 ng/ml, 68 ng/ml, 69 ng/ml, 70 ng/ml, 71 ng/ml, 72 ng/ml, 73 ng/ml, 74 ng/ml, 75 ng/ml, 76 ng/ml, 77 ng/ml, 78 ng/ml, 79 ng/ml, 80 ng/ml, 81 ng/ml, 82 ng/ml, 83 ng/ml, 84 ng/ml, 85 ng/ml, 86 ng/ml, 87 ng/ml, 88 ng/ml, 89 ng/ml, 90 ng/ml, 91 ng/ml, 92 ng/ml, 93 ng/ml, 94 ng/ml, 95 ng/ml, 96 ng/ml, 97 ng/ml, 98 ng/ml, 99 ng/ml, or 100 ng/ml .

В некоторых воплощениях данного изобретения в результате перорального введения соединения А нуждающемуся в том человеку согласно изложенным в настоящем описании способам увеличивается показатель AUCinf для соединения А по сравнению с тем, когда такое же количество соединения А данный индивид принимает перорально натощак. В некоторых вариантах увеличение AUCinf составляет по меньшей мере 50%, например по меньшей мере 60%, 75%, 85%, 100%, 125%, 150%, 200% или 250%. В некоторых вариантах увеличение AUCinf составляет по меньшей мере 75% или 100%. В некоторых вариIn some embodiments of the present invention, by orally administering Compound A to an individual in need according to the methods set forth herein, the AUCinf for Compound A is increased compared to when the same amount of Compound A is administered orally to that individual on an empty stomach. In some embodiments, the increase in AUCinf is at least 50%, such as at least 60%, 75%, 85%, 100%, 125%, 150%, 200%, or 250%. In some embodiments, the increase in AUCinf is at least 75% or 100%. In some countries

- 12 044821 антах увеличение AUC_inf может варьировать от около 50% до около 500%, например от около 50% до около 400%, от около 60% до около 350%, от около 70% до около 300%, от около 80% до около 250% или от около 100% до около 200%, например от около 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% до около 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450% или 500%, в том числе около или по меньшей мере около 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% или 200%.- 12 044821 anta increase in AUC _inf can vary from about 50% to about 500%, for example from about 50% to about 400%, from about 60% to about 350%, from about 70% to about 300%, from about 80% to about 250% or from about 100% to about 200%, for example from about 50%, 60%, 70%, 80%, 90% or 100% to about 200%, 250%, 300%, 350%, 400% , 450% or 500%, including about or at least about 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140 %, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% or 200%.

В некоторых воплощениях данного изобретения отношение значения AUC_inf после перорального введения человеку соединения А во время или после приема пищи к значению этого показателя после перорального введения соединения А натощак превышает 1,2. В некоторых воплощениях данного изобретения указанное отношение превышает 1,3; превышает 1,5; превышает 1,8; превышает 2,0; превышает 2,5; превышает 3,0; превышает 3,5; превышает 4,0; превышает 4,5; превышает 5,0; превышает 5,5; превышает 6,0 или превышает 6,5.In some embodiments of the present invention, the ratio of the AUC _inf value after oral administration of Compound A to a human subject during or after a meal to the value after oral administration of Compound A on an empty stomach is greater than 1.2. In some embodiments of this invention, the ratio is greater than 1.3; exceeds 1.5; exceeds 1.8; exceeds 2.0; exceeds 2.5; exceeds 3.0; exceeds 3.5; exceeds 4.0; exceeds 4.5; exceeds 5.0; exceeds 5.5; exceeds 6.0 or exceeds 6.5.

В одном из воплощений настоящего описания отношение значения AUC после перорального введения человеку соединения А во время или после приема пищи к значению этого показателя после перорального введения соединения А натощак превышает 1,2. В некоторых воплощениях данного изобретения указанное отношение превышает 1,3; превышает 1,5; превышает 1,8; превышает 2,0; превышает 2,5; превышает 3,0; превышает 3,5; превышает 4,0; превышает 4,5; превышает 5,0; превышает 5,5; превышает 6,0 или превышает 6,5.In one embodiment of the present disclosure, the ratio of the AUC value after oral administration of Compound A to a human subject during or after a meal to the value after oral administration of Compound A on an empty stomach is greater than 1.2. In some embodiments of this invention, the ratio is greater than 1.3; exceeds 1.5; exceeds 1.8; exceeds 2.0; exceeds 2.5; exceeds 3.0; exceeds 3.5; exceeds 4.0; exceeds 4.5; exceeds 5.0; exceeds 5.5; exceeds 6.0 or exceeds 6.5.

В некоторых воплощениях данного изобретения значение AUC_inf для соединения А увеличивается по меньшей мере до 2500 нг-ч-мл^-1. В некоторых вариантах значение AUCinf для соединения А увеличивается от около 2000 нг-ч-мл^-1 до около 5000 нг-ч-мл^-1, например от около 2500 до около 5000 нг-ч-мл^-1, от около 2500 до около 4500 нг-ч-мл^-1, от около 2500 до около 4250 нг-ч-мл^-1, от около 2500 до около 4000 нг-ч-мл^-1, от около 2500 до около 3750 нг-ч-мл^-1, от около 2500 до около 3500 нг-ч-мл^-1, от около 2500 до около 3250 нг-ч-мл^-1, от около 2500 до около 3000 нг-ч-мл^-1, или от около 2500 до около 2750 нг-ч-мл^-1, например около 2500 нг-ч-мл^-1, 2600 нг-ч-мл^-1, 2700 нг-ч-мл^-1, 2800 нг-ч-мл^-1, 2900 нг-ч-мл^-1, 3000 нг-ч-мл^-1,In some embodiments of this invention, the AUC _inf value for compound A is increased to at least 2500 ng-h-ml ^-1 . In some embodiments, the AUCinf value for compound A increases from about 2000 ng-h-ml ^-1 to about 5000 ng-h-ml ^-1 , for example from about 2500 to about 5000 ng-h-ml ^-1 , from about 2500 to about 4500 ng-h-ml ^-1 , from about 2500 to about 4250 ng-h-ml ^-1 , from about 2500 to about 4000 ng-h-ml ^-1 , from about 2500 to about 3750 ng-h-ml ^-1 , from about 2500 to about 3500 ng-h-ml ^-1 , from about 2500 to about 3250 ng-h-ml ^-1 , from about 2500 to about 3000 ng-h-ml ^-1 , or from about 2500 to about 2750 ng-h-ml ^-1 , for example about 2500 ng-h-ml ^-1 , 2600 ng-h-ml ^-1 , 2700 ng-h-ml ^-1 , 2800 ng-h-ml ^-1 , 2900 ng-h -ml ^-1 , 3000 ng-h-ml ^-1 ,

3100 нг-ч-мл^-1, 3200 нг-ч-мл^-1, 3300 нг-ч-мл^-1, 3400 нг-ч-мл^-1, 3500 нг-ч-мл^-1, 3600 нг-ч-мл^-1, 3700 нг-ч-мл^-1,3100 ng-h-ml ^-1 , 3200 ng-h-ml ^-1 , 3300 ng-h-ml ^-1 , 3400 ng-h-ml ^-1 , 3500 ng-h-ml ^-1 , 3600 ng-h- ml ^-1 , 3700 ng-h-ml ^-1 ,

3800 нг-ч-мл^-1, 3900 нг-ч-мл^-1, 4000 нг-ч-мл^-1, 4100 нг-ч-мл^-1, 4200 нг-ч-мл^-1, 4300 нг-ч-мл^-1, 4400 нг-ч-мл^-1,3800 ng-h-ml ^-1 , 3900 ng-h-ml ^-1 , 4000 ng-h-ml ^-1 , 4100 ng-h-ml ^-1 , 4200 ng-h-ml ^-1 , 4300 ng-h- ml ^-1 , 4400 ng-h-ml ^-1 ,

4500 нг-ч-мл^-1, 4600 нг-ч-мл^-1, 4700 нг-ч-мл^-1, 4800 нг-ч-мл^-1, 4900 нг-ч-мл^-1 или 5000 нг-ч-мл^-1.4500 ng-h-ml ^-1 , 4600 ng-h-ml ^-1 , 4700 ng-h-ml ^-1 , 4800 ng-h-ml ^-1 , 4900 ng-h-ml ^-1 or 5000 ng-h- ml ^-1 .

В некоторых воплощениях данного изобретения в результате перорального введения соединения А нуждающемуся в том человеку согласно изложенным в настоящем описании способам увеличивается показатель T_max для соединения А по сравнению с тем, когда такое же количество соединения А данный индивид принимает перорально натощак. В некоторых вариантах увеличение T_max составляет по меньшей мере 50%, например по меньшей мере 60%, 75%, 85%, 100%, 125%, 150%, 200% или 250%. В некоторых вариантах увеличение T_max составляет по меньшей мере 75% или 100%. В некоторых вариантах увеличение T_max варьирует по меньшей мере от около 50% до около 500%, например от около 50% до около 400%, от около 60% до около 350%, от около 70% до около 300%, от около 80% до около 250% или от около 100% до около 200%, например от около 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% до около 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, или 500%, в том числе около или по меньшей мере около 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, или 200%.In some embodiments of the present invention, by orally administering Compound A to an individual in need according to the methods set forth herein, the T _max for Compound A is increased compared to when the same amount of Compound A is administered orally to that individual on an empty stomach. In some embodiments, the increase in T _max is at least 50%, such as at least 60%, 75%, 85%, 100%, 125%, 150%, 200%, or 250%. In some embodiments, the increase _{in Tmax} is at least 75% or 100%. In some embodiments, the increase in T _max ranges from at least about 50% to about 500%, such as from about 50% to about 400%, from about 60% to about 350%, from about 70% to about 300%, from about 80 % to about 250% or from about 100% to about 200%, for example from about 50%, 60%, 70%, 80%, 90% or 100% to about 200%, 250%, 300%, 350%, 400 %, 450%, or 500%, including about or at least about 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130% , 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, or 200%.

В некоторых воплощениях данного изобретения отношение значения T_max после перорального введения соединения А во время или после приема пищи к значению T_max после перорального введения соединения А натощак превышает 1,2. В некоторых воплощениях данного изобретения указанное отношение превышает 1,3, превышает 1,5, превышает 1,8, превышает 2,0, превышает 2,5, превышает 3,0, превышает 3,5, превышает 4,0, превышает 4,5, превышает 5,0, превышает 5,5, превышает 6,0 или превышает 6,5.In some embodiments of the present invention, the ratio of the _Tmax value after oral administration of Compound A during or after a meal to the _Tmax value after oral administration of Compound A on an empty stomach is greater than 1.2. In some embodiments of this invention, the ratio is greater than 1.3, greater than 1.5, greater than 1.8, greater than 2.0, greater than 2.5, greater than 3.0, greater than 3.5, greater than 4.0, greater than 4, 5, exceeds 5.0, exceeds 5.5, exceeds 6.0, or exceeds 6.5.

В некоторых воплощениях данного изобретения значение Tmax для соединения А увеличивается по меньшей мере до 3,25 ч. В некоторых вариантах Tmax для соединения А увеличивается до значения от 3 ч до около 15 ч, например от около 3,25 ч до около 15 ч, от около 3,25 ч до около 14,5 ч, от около 3,25 ч до около 14 ч, от около 3,25 ч до около 13,5 ч, от около 3,25 ч до около 13 ч, от около 3,25 ч до около 12,5 ч, от около 3,25 ч до около 12 ч, от около 3,25 ч до около 11,5 ч, от около 3,25 ч до около 11 ч, от около 3,25 ч до около 10,5 ч, от около 3,25 ч до около 10 ч, от около 3,25 ч до около 9,5 ч, от около 3,25 ч до около 9 ч, от около 3,25 ч до около 8,5 ч, от около 3,25 ч до около 8 ч, от около 3,25 ч до около 7,5 ч, от около 3,25 ч до около 7 ч, от около 3,25 ч до около 6,5 ч, от около 3,25 ч до около 6 ч, от около 3,25 ч до около 5,5 ч, от около 3,25 ч до около 5 ч или от около 3,25 ч до около 4,5 ч, например около 3,25 ч, 3,5 ч, 3,75 ч, 4 ч, 4,25 ч, 4,5 ч, 4,75 ч, 5 ч, 5,25 ч, 5,5 ч, 5,75 ч, 6 ч, 6,25 ч, 6,5 ч, 6,75 ч, 7 ч, 7,25 ч, 7,5 ч, 7,75 ч, 8 ч, 8,25 ч, 8,5 ч, 8,75 ч, 9 ч, 9,25 ч, 9,5 ч, 9,75 ч или 10 ч.In some embodiments of the present invention, the Tmax for Compound A is increased to at least 3.25 hours. In some embodiments, the Tmax for Compound A is increased to between 3 hours and about 15 hours, such as between about 3.25 hours and about 15 hours. from about 3.25 hours to about 14.5 hours, from about 3.25 hours to about 14 hours, from about 3.25 hours to about 13.5 hours, from about 3.25 hours to about 13 hours, from about 3.25 hours to about 12.5 hours, from about 3.25 hours to about 12 hours, from about 3.25 hours to about 11.5 hours, from about 3.25 hours to about 11 hours, from about 3, 25 hours to about 10.5 hours, from about 3.25 hours to about 10 hours, from about 3.25 hours to about 9.5 hours, from about 3.25 hours to about 9 hours, from about 3.25 hours to about 8.5 hours, from about 3.25 hours to about 8 hours, from about 3.25 hours to about 7.5 hours, from about 3.25 hours to about 7 hours, from about 3.25 hours to about 6.5 hours, from about 3.25 hours to about 6 hours, from about 3.25 hours to about 5.5 hours, from about 3.25 hours to about 5 hours, or from about 3.25 hours to about 4, 5 hours, for example about 3.25 hours, 3.5 hours, 3.75 hours, 4 hours, 4.25 hours, 4.5 hours, 4.75 hours, 5 hours, 5.25 hours, 5.5 hours , 5.75 h, 6 h, 6.25 h, 6.5 h, 6.75 h, 7 h, 7.25 h, 7.5 h, 7.75 h, 8 h, 8.25 h, 8.5 hours, 8.75 hours, 9 hours, 9.25 hours, 9.5 hours, 9.75 hours or 10 hours.

В некоторых воплощениях данного изобретения в результате перорального введения соединения А нуждающемуся в том человеку согласно изложенным в настоящем описании способам показатель ί1/_2λΖ, для соединения А увеличивается по сравнению с тем, когда такое же количество соединения А данный индивид принимает перорально натощак, по меньшей мере на 40% или 50%, например по меньшей мереIn some embodiments of the present invention, as a result of oral administration of Compound A to a person in need according to the methods set forth herein, the ί1/ _2λΖ value for Compound A increases compared to when the same amount of Compound A is administered orally to that individual on an empty stomach, at least by 40% or 50%, for example at least

- 13 044821 на 60%, 75%, или 100%. В некоторых вариантах увеличение t¹/^ составляет по меньшей мере 75%. В некоторых вариантах увеличение ί¹/_2λζ варьирует от около 50% до около 500%, например от около 50% до около 400%, от около 60% до около 350%, от около 70% до около 300%, от около 80% до около 250% или от около 100% до около 200%, например от около 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% до около 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450% или 500%, в том числе около или по меньшей мере около 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% или 200%.- 13 044821 for 60%, 75%, or 100%. In some embodiments, the increase in t ¹ /^ is at least 75%. In some embodiments, the increase in ί ¹ / _2λ ζ varies from about 50% to about 500%, such as from about 50% to about 400%, from about 60% to about 350%, from about 70% to about 300%, from about 80 % to about 250% or from about 100% to about 200%, for example from about 50%, 60%, 70%, 80%, 90% or 100% to about 200%, 250%, 300%, 350%, 400 %, 450% or 500%, including about or at least about 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% or 200%.

В некоторых воплощениях данного изобретения отношение значения ?/_2λΖ после перорального введения соединения А во время или после приема пищи к значению T_max после перорального введения соединения А натощак превышает 1,2. В некоторых воплощениях данного изобретения указанное отношение превышает 1,3, превышает 1,5, превышает 1,8, превышает 2,0, превышает 2,5, превышает 3,0, превышает 3,5, превышает 4,0, превышает 4,5, превышает 5,0, превышает 5,5, превышает 6,0 или превышает 6,5.In some embodiments of the present invention, the ratio of the ?/ _2λΖ value after oral administration of Compound A during or after a meal to the _Tmax value after oral administration of Compound A on an empty stomach is greater than 1.2. In some embodiments of this invention, the ratio is greater than 1.3, greater than 1.5, greater than 1.8, greater than 2.0, greater than 2.5, greater than 3.0, greater than 3.5, greater than 4.0, greater than 4, 5, exceeds 5.0, exceeds 5.5, exceeds 6.0, or exceeds 6.5.

В некоторых воплощениях данного изобретения значение t¹/₂^Z, для соединения А увеличивается по меньшей мере до 3,25 ч. В некоторых вариантах ?/_2λΖ для соединения А увеличивается до значения от 100 ч до около 500 ч, например от около 110 ч до около 500 ч, от около 120 ч до около 500 ч, от около 130 ч до около 500 ч, от около 130 ч до около 490 ч, от около 130 ч до около 480 ч, от около 130 ч до около 470 ч, от около 130 ч до около 460 ч, от около 130 ч до около 450 ч, от около 130 ч до около 440 ч, от около 130 ч до около 430 ч, от около 130 ч до около 420 ч, от около 130 ч до около 410 ч, от около 130 ч до около 400 ч, от около 130 ч до около 390 ч, от около 130 ч до около 380 ч, от около 130 ч до около 370 ч, от около 130 ч до около 360 ч, от около 130 ч до около 350 ч, от около 130 ч до около 340 ч, от около 130 ч до около 330 ч, от около 130 ч до около 320 ч, от около 130 ч до около 310 ч, от около 130 ч до около 300 ч, от около 130 ч до около 290 ч, от около 130 ч до около 280 ч, от около 130 ч до около 270 ч, от около 130 ч до около 260 ч, от около 130 ч до около 250 ч, от около 130 ч до около 240 ч, от около 130 ч до около 230 ч, от около 130 ч до около 220 ч, от около 130 ч до около 210 ч, or от около 130 ч до около 200 ч, например около 130 ч, 140 ч, 150 ч, 160 ч, 170 ч, 180 ч, 190 ч, 200 ч, 210 ч, 220 ч, 230 ч, 240 ч, 250 ч, 260 ч, 270 ч, 280 ч, 290 ч, 300 ч, 310 ч, 320 ч, 330 ч, 340 ч, 350 ч, 360 ч, 370 ч, 380 ч, 390 ч или 400 ч.In some embodiments of this invention, the t ¹ / ₂ ^Z value for compound A is increased to at least 3.25 hours. In some embodiments, the ? / _2λΖ for compound A is increased to a value from 100 hours to about 500 hours, for example from about 110 h to about 500 h, from about 120 h to about 500 h, from about 130 h to about 500 h, from about 130 h to about 490 h, from about 130 h to about 480 h, from about 130 h to about 470 h , from about 130 hours to about 460 hours, from about 130 hours to about 450 hours, from about 130 hours to about 440 hours, from about 130 hours to about 430 hours, from about 130 hours to about 420 hours, from about 130 hours to about 410 hours, from about 130 hours to about 400 hours, from about 130 hours to about 390 hours, from about 130 hours to about 380 hours, from about 130 hours to about 370 hours, from about 130 hours to about 360 hours, from about 130 hours to about 350 hours, from about 130 hours to about 340 hours, from about 130 hours to about 330 hours, from about 130 hours to about 320 hours, from about 130 hours to about 310 hours, from about 130 hours to about 300 hours, from about 130 hours to about 290 hours, from about 130 hours to about 280 hours, from about 130 hours to about 270 hours, from about 130 hours to about 260 hours, from about 130 hours to about 250 hours, from about 130 hours to about 240 hours, from about 130 hours to about 230 hours, from about 130 hours to about 220 hours, from about 130 hours to about 210 hours, or from about 130 hours to about 200 hours, for example about 130 hours, 140 h, 150 h, 160 h, 170 h, 180 h, 190 h, 200 h, 210 h, 220 h, 230 h, 240 h, 250 h, 260 h, 270 h, 280 h, 290 h, 300 h , 310 h, 320 h, 330 h, 340 h, 350 h, 360 h, 370 h, 380 h, 390 h or 400 h.

В одном из воплощений данного изобретения предлагается лекарственная форма в виде отдельных единиц дозы, пригодная для перорального введения. Уровень дозирования составляет от около 0,05 мг/кг до около 2,0 мг/кг. Более частные примеры уровня дозирования в предлагаемой лекарственной форме включают 0,05 мг/кг, 0,10 мг/кг, 0,20 мг/кг, 0,30 мг/кг, 0,40 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,6 мг/кг, 0,7 мг/кг, 0,80 мг/кг, 0,90 мг/кг, 1,0 мг/кг, 1,1 мг/кг, 1,2 мг/кг, 1,3 мг/кг, 1,4 мг/кг, 1,5 мг/кг, 1,6 мг/кг, 1,7 мг/кг, 1,8 мг/кг, 1,9 мг/кг и 2,0 мг/кг, В некоторых вариантах способ по данному изобретению включает пероральное введение соединения А в дозе 0,1-1,0 мг/кг. В некоторых вариантах способ по данному изобретению включает пероральное введение соединения А в дозе 0,2-0,5 мг/кг.In one embodiment of the present invention, a dosage form in single dosage units suitable for oral administration is provided. Dosage levels range from about 0.05 mg/kg to about 2.0 mg/kg. More specific examples of dosage levels in the proposed dosage form include 0.05 mg/kg, 0.10 mg/kg, 0.20 mg/kg, 0.30 mg/kg, 0.40 mg/kg, 0.5 mg/kg kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.80 mg/kg, 0.90 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg , 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg and 2.0 mg/kg. In some embodiments, the method of this invention comprises orally administering Compound A at a dose of 0.1-1.0 mg/kg. In some embodiments, the method of this invention comprises orally administering Compound A at a dose of 0.2-0.5 mg/kg.

В некоторых воплощениях данного изобретения описанные в настоящем документе способы и применения, например способ лечения или применение при лечении судорожного расстройства у нуждающихся в том людей, осуществляются путем перорального приема индивидом соединения А в количестве 2-200 мг. Например, такой метод включает пероральный прием соединения А в количестве около 2 мг, около 3 мг, около 4 мг, около 5 мг, около 6 мг, около 7 мг, около 8 мг, около 9 мг, около 10 мг, около 11 мг, около 12 мг, около 13 мг, около 14 мг, около 15 мг, около 16 мг, около 17 мг, около 18 мг, около 19 мг, около 20 мг, около 21 мг, около 22 мг, около 23 мг, около 24 мг, около 25 мг, около 26 мг, около 27 мг, около 29 мг, около 30 мг, около 31 мг, около 32 мг, около 33 мг, около 34 мг, около 35 мг, около36 мг, около 37 мг, около 38 мг, около 39 мг, около 40 мг, около 41 мг, около 42 мг, около 43 мг, около44 мг, около 45 мг, около 46 мг, около 47 мг, около 48 мг, около 49 мг, около 50 мг, около 51 мг, около52 мг, около 53 мг, около 54 мг, около 55 мг, около 56 мг, около 57 мг, около 58 мг, около 59 мг, около60 мг, около 61 мг, около 62 мг, около 63 мг, около 64 мг, около 65 мг, около 66 мг, около 67 мг, около68 мг, около 69 мг, около 70 мг, около 71 мг, около 72 мг, около 73 мг, около 74 мг, около 75 мг, около76 мг, около 77 мг, около 78 мг, около 79 мг, около 80 мг, около 81 мг, около 82 мг, около 83 мг, около84 мг, около 85 мг, около 86 мг, около 87 мг, около 88 мг, около 89 мг, около 90 мг, около 91 мг, около92 мг, около 93 мг, около 94 мг, около 95 мг, около 96 мг, около 97 мг, около 98 мг, около 99 мг, около 100 мг, около 101 мг, около 102 мг, около 103 мг, около 104 мг, около 105 мг, около 106 мг, около 107 мг, около 108 мг, около 109 мг, около 110 мг, около 111 мг, около 112 мг, около 113 мг, около 114 мг, около 115 мг, около 116 мг, около 117 мг, около 118 мг, около 119 мг, около 120 мг, около 121 мг, около 122 мг, около 123 мг, около 124 мг, около 125 мг, около 126 мг, около 127 мг, около 129 мг, около 130 мг, около 131 мг, около 132 мг, около 133 мг, около 134 мг, около 135 мг, около 136 мг, около 137 мг, около 138 мг, около 139 мг, около 140 мг, около 141 мг, около 142 мг, около 143 мг, около 144 мг, около 145 мг, около 146 мг, около 147 мг, около 148 мг, около 149 мг, около 150 мг, около 151 мг, около 152 мг, около 153 мг, около 154 мг, около 155 мг, около 156 мг, около 157 мг, около 158 мг, около 159 мг, около 160 мг, около 161 мг, около 162 мг, около 163 мг, около 164 мг, около 165 мг, около 166 мг, около 167 мг, около 168 мг, около 169 мг, около 170 мг, около 171 мг, около 172 мг, около 173 мг, около 174 мг, около 175 мг, околоIn some embodiments of the present invention, the methods and uses described herein, such as a method of treating or using in the treatment of a seizure disorder in a person in need thereof, are accomplished by orally administering Compound A in an amount of 2-200 mg to an individual. For example, such a method involves orally administering Compound A in amounts of about 2 mg, about 3 mg, about 4 mg, about 5 mg, about 6 mg, about 7 mg, about 8 mg, about 9 mg, about 10 mg, about 11 mg. , about 12 mg, about 13 mg, about 14 mg, about 15 mg, about 16 mg, about 17 mg, about 18 mg, about 19 mg, about 20 mg, about 21 mg, about 22 mg, about 23 mg, about 24 mg, about 25 mg, about 26 mg, about 27 mg, about 29 mg, about 30 mg, about 31 mg, about 32 mg, about 33 mg, about 34 mg, about 35 mg, about 36 mg, about 37 mg, about 38 mg, about 39 mg, about 40 mg, about 41 mg, about 42 mg, about 43 mg, about 44 mg, about 45 mg, about 46 mg, about 47 mg, about 48 mg, about 49 mg, about 50 mg , about 51 mg, about 52 mg, about 53 mg, about 54 mg, about 55 mg, about 56 mg, about 57 mg, about 58 mg, about 59 mg, about 60 mg, about 61 mg, about 62 mg, about 63 mg , about 64 mg, about 65 mg, about 66 mg, about 67 mg, about 68 mg, about 69 mg, about 70 mg, about 71 mg, about 72 mg, about 73 mg, about 74 mg, about 75 mg, about 76 mg , about 77 mg, about 78 mg, about 79 mg, about 80 mg, about 81 mg, about 82 mg, about 83 mg, about 84 mg, about 85 mg, about 86 mg, about 87 mg, about 88 mg, about 89 mg, about 90 mg, about 91 mg, about 92 mg, about 93 mg, about 94 mg, about 95 mg, about 96 mg, about 97 mg, about 98 mg, about 99 mg, about 100 mg, about 101 mg, about 102 mg, about 103 mg, about 104 mg, about 105 mg, about 106 mg, about 107 mg, about 108 mg, about 109 mg, about 110 mg, about 111 mg, about 112 mg, about 113 mg, about 114 mg , about 115 mg, about 116 mg, about 117 mg, about 118 mg, about 119 mg, about 120 mg, about 121 mg, about 122 mg, about 123 mg, about 124 mg, about 125 mg, about 126 mg, about 127 mg, about 129 mg, about 130 mg, about 131 mg, about 132 mg, about 133 mg, about 134 mg, about 135 mg, about 136 mg, about 137 mg, about 138 mg, about 139 mg, about 140 mg , about 141 mg, about 142 mg, about 143 mg, about 144 mg, about 145 mg, about 146 mg, about 147 mg, about 148 mg, about 149 mg, about 150 mg, about 151 mg, about 152 mg, about 153 mg, about 154 mg, about 155 mg, about 156 mg, about 157 mg, about 158 mg, about 159 mg, about 160 mg, about 161 mg, about 162 mg, about 163 mg, about 164 mg, about 165 mg , about 166 mg, about 167 mg, about 168 mg, about 169 mg, about 170 mg, about 171 mg, about 172 mg, about 173 mg, about 174 mg, about 175 mg, about

- 14 044821- 14 044821

176 мг, около 177 мг, около 178 мг, около 179 мг, около 180 мг, около 181 мг, около 182 мг, около 183 мг, около 184 мг, около 185 мг, около 186 мг, около 187 мг, около 188 мг, около 189 мг, около 190 мг, около 191 мг, около 192 мг, около 193 мг, около 194 мг, около 195 мг, около 196 мг, около 197 мг, около 198 мг, около 199 мг или около 200 мг. В некоторых вариантах перорально вводится 5 - 50 мг соединения А. В некоторых вариантах перорально вводится 10, 20 или 25 мг соединения А. В некоторых вариантах перорально вводится 20 мг соединения А. В некоторых вариантах перорально вводится по меньшей мере 20 мг соединения А.176 mg, about 177 mg, about 178 mg, about 179 mg, about 180 mg, about 181 mg, about 182 mg, about 183 mg, about 184 mg, about 185 mg, about 186 mg, about 187 mg, about 188 mg , about 189 mg, about 190 mg, about 191 mg, about 192 mg, about 193 mg, about 194 mg, about 195 mg, about 196 mg, about 197 mg, about 198 mg, about 199 mg or about 200 mg. In some embodiments, 5 to 50 mg of Compound A is orally administered. In some embodiments, 10, 20, or 25 mg of Compound A is orally administered. In some embodiments, 20 mg of Compound A is orally administered. In some embodiments, at least 20 mg of Compound A is orally administered.

В некоторых воплощениях данного изобретения описанные в настоящем документе способы и применения, например способ лечения или применение при лечении судорожного расстройства у нуждающихся в том людей, осуществляются путем перорального приема индивидом соединения А в количестве 5 - 1000 мг соединения А в сутки, например 5 - 500 мг/сут или 5 - 250 мг/сут. Например, такой метод включает пероральный прием соединения А в количестве около 5 мг, около 10 мг, около 15 мг, около 20 мг, около 25 мг, около 30 мг, около 35 мг, около 40 мг, около 45 мг, около 50 мг, около 55 мг, около 60 мг, около 65 мг, около 70 мг, около 75 мг, около 80 мг, около 85 мг, около 90 мг, около 95 мг, около 100 мг, около 105 мг, около 110 мг, около 115 мг, около 120 мг, около 125 мг, около 130 мг, около 135 мг, около 140 мг, около 145 мг, около 150 мг, около 155 мг, около 160 мг, около 165 мг, около 170 мг, около 175 мг, около 180 мг, около 185 мг, около 190 мг, около 195 мг, около 200 мг, около 205 мг, около 210 мг, около 215 мг, около 220 мг, около 225 мг, около 230 мг, около 235 мг, около 240 мг, около 245 мг, около 250 мг, около 255 мг, около 260 мг, около 265 мг, около 270 мг, около 275 мг, около 280 мг, около 285 мг, около 290 мг, около 295 мг, около 300 мг, около 305 мг, около 310 мг, около 315 мг, около 320 мг, около 325 мг, около 330 мг, около 335 мг, около 340 мг, около 345 мг, около 350 мг, около 355 мг, около 360 мг, около 365 мг, около 370 мг, около 375 мг, около 380 мг, около 385 мг, около 390 мг, около 395 мг, около 400 мг, около 405 мг, около 410 мг, около 415 мг, около 420 мг, около 425 мг, около 430 мг, около 435 мг, около 440 мг, около 445 мг, около 450 мг, около 455 мг, около 460 мг, около 465 мг, около 470 мг, около 475 мг, около 480 мг, около 485 мг, около 490 мг, около 495 мг, около 500 мг или около 1000 мг в сутки. В некоторых вариантах перорально вводится 10-200 мг соединения А в сутки, например от 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 40 мг/сут до 75, 100, 125, 150, 175 или 200 мг/сут, в том числе 20 - 150 м/сут. В некоторых вариантах перорально вводится 50, 75, 100 или 125 мг соединения А в сутки, например 100 мг/сут.In some embodiments of the present invention, the methods and uses described herein, for example, a method of treatment or use in the treatment of a seizure disorder in a person in need thereof, are accomplished by oral administration by an individual of Compound A in an amount of 5 to 1000 mg of Compound A per day, for example 5 to 500 mg/day or 5 - 250 mg/day. For example, such a method involves orally administering Compound A in amounts of about 5 mg, about 10 mg, about 15 mg, about 20 mg, about 25 mg, about 30 mg, about 35 mg, about 40 mg, about 45 mg, about 50 mg. , about 55 mg, about 60 mg, about 65 mg, about 70 mg, about 75 mg, about 80 mg, about 85 mg, about 90 mg, about 95 mg, about 100 mg, about 105 mg, about 110 mg, about 115 mg, about 120 mg, about 125 mg, about 130 mg, about 135 mg, about 140 mg, about 145 mg, about 150 mg, about 155 mg, about 160 mg, about 165 mg, about 170 mg, about 175 mg , about 180 mg, about 185 mg, about 190 mg, about 195 mg, about 200 mg, about 205 mg, about 210 mg, about 215 mg, about 220 mg, about 225 mg, about 230 mg, about 235 mg, about 240 mg, about 245 mg, about 250 mg, about 255 mg, about 260 mg, about 265 mg, about 270 mg, about 275 mg, about 280 mg, about 285 mg, about 290 mg, about 295 mg, about 300 mg , about 305 mg, about 310 mg, about 315 mg, about 320 mg, about 325 mg, about 330 mg, about 335 mg, about 340 mg, about 345 mg, about 350 mg, about 355 mg, about 360 mg, about 365 mg, about 370 mg, about 375 mg, about 380 mg, about 385 mg, about 390 mg, about 395 mg, about 400 mg, about 405 mg, about 410 mg, about 415 mg, about 420 mg, about 425 mg , about 430 mg, about 435 mg, about 440 mg, about 445 mg, about 450 mg, about 455 mg, about 460 mg, about 465 mg, about 470 mg, about 475 mg, about 480 mg, about 485 mg, about 490 mg, about 495 mg, about 500 mg or about 1000 mg per day. In some embodiments, 10-200 mg of Compound A is administered orally per day, such as 10, 15, 20, 25, 30, 35, or 40 mg/day to 75, 100, 125, 150, 175, or 200 mg/day, including including 20 - 150 m/day. In some embodiments, 50, 75, 100, or 125 mg of Compound A are administered orally per day, such as 100 mg/day.

В некоторых случаях указанные выше суточные дозы соединения А вводятся перорально по частям в несколько приемов, например два, три, четыре или пять раз в день. Например, суточная доза 100 мг вводится в четыре приема по 25 мг, распределенных в течение дня.In some cases, the above daily doses of Compound A are administered orally in divided doses, for example two, three, four or five times a day. For example, a daily dose of 100 mg is administered in four 25 mg doses distributed throughout the day.

В некоторых воплощениях данного изобретения указанные выше суточные дозы соединения А вводятся в один прием. Например, один раз в сутки человек принимает от около 5, 10, 15, 20, 25 или 30 мг до около 50, 65, 75, 100, 125 или 150 мг соединения А, включая 10-25 мг, 10-30 мг и 10-40 мг в сутки в один прием, например 10-25 мг/сут в один прием.In some embodiments of the present invention, the above daily doses of Compound A are administered in one dose. For example, once daily a person takes from about 5, 10, 15, 20, 25 or 30 mg to about 50, 65, 75, 100, 125 or 150 mg of Compound A, including 10-25 mg, 10-30 mg and 10-40 mg per day in one dose, for example 10-25 mg/day in one dose.

В некоторых воплощениях данного изобретения описанные в настоящем документе способы и применения, включающие использование указанной здесь суточной дозировки, позволяют достичь равновесного состояния соединения А в организме за 6-9 суток, например через 1 неделю или около того.In some embodiments of the present invention, the methods and uses described herein, including the use of the daily dosage specified herein, allow Compound A to reach equilibrium in the body within 6-9 days, such as 1 week or so.

В некоторых случаях данным изобретением предлагается способ увеличения содержания соединения А в сыворотке крови человека, нуждающегося в лечении этим веществом, включающий пероральное введение соединения А данному индивиду во время или после еды или в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В сходных воплощениях данного изобретения предлагается соединение А для использования при увеличении содержания соединения А в сыворотке крови человека, нуждающегося в лечении этим веществом, причем соединение А вводится данному индивиду перорально во время или после еды или в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него.In some cases, the present invention provides a method of increasing the level of Compound A in the blood serum of a person in need of treatment with this substance, comprising orally administering Compound A to the subject during or after a meal or during a period of time from 30 minutes before a meal to 2 hours after a meal. In similar embodiments of the present invention, Compound A is provided for use in increasing the level of Compound A in the blood serum of a person in need of treatment with this substance, wherein Compound A is administered to the individual orally during or after a meal or during a period of time from 30 minutes before a meal to 2 hours after it.

В одном из воплощений данного изобретения предлагается введение соединения А, например для лечения судорожного расстройства, при котором было бы полезно повысить вероятность открытого состояния калиевых каналов Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3). Соединение А является активатором каналы Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3). В некоторых воплощениях настоящего описания предлагается способ активации калиевых каналов Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3) у нуждающихся в том людей, включающий введение в организм человека некоторого количества соединения А. В сходных воплощениях данного изобретения предлагается соединение А для использования при активации калиевых каналов Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3) у нуждающихся в том людей.In one embodiment of the present invention, administration of Compound A is provided, for example for the treatment of a seizure disorder in which it would be beneficial to increase the open state of Kv7.2/Kv7.3 potassium channels (KCNQ2/3). Compound A is an activator of Kv7.2/Kv7.3 channels (KCNQ2/3). Some embodiments of the present disclosure provide a method of activating Kv7.2/Kv7.3 potassium channels (KCNQ2/3) in individuals in need, comprising administering to the human body an amount of Compound A. Similar embodiments of the present invention provide Compound A for use in activating potassium channels Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3) in people in need.

В некоторых воплощениях настоящего описания предлагается способ лечения, ослабления или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, на которое влияет изменение функционирования по меньшей мере одного калиевого канала, выбираемого из каналов Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 (KCNQ4) и Kv7.5 (KCNQ5), у нуждающихся в том людей путем, например, активации одного или более из указанных калиевых каналов; указанный способ включает пероральное введение в организм соединения А при необходимости во время или после еды или в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В сходных воплощениях настоящего описания предлагается соединение А для использования при лечении, ослаблении или предотвращении заболевания, расстройства или состояния, на которое влияют изменения функционирования по меньшей мере одного калиевого канала, выбираемого из каналовSome embodiments of the present disclosure provide a method of treating, ameliorating, or preventing a disease, disorder, or condition that is affected by altered functioning of at least one potassium channel selected from Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 (KCNQ4), and Kv7 channels. 5 (KCNQ5), in people in need, by, for example, activating one or more of these potassium channels; said method involves orally administering Compound A, as appropriate, during or after a meal or during a period of time from 30 minutes before a meal to 2 hours after a meal. In similar embodiments, the present disclosure provides Compound A for use in the treatment, amelioration, or prevention of a disease, disorder, or condition that is affected by alterations in the functioning of at least one potassium channel selected from the channels

- 15 044821- 15 044821

Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 и Kv7.5 у нуждающихся в том людей, путем, например, активации одного или более из указанных калиевых каналов, причем соединение А вводится человеку перорально при необходимости во время или после еды или в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых воплощениях данного изобретения перорально введение соединения А не приводит к активации калиевого канала Kv7.1 (KCNQ1). Иными словами, в некоторых случаях соединение А действует избирательно в отношении одного или более калиевых каналов из числа Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 и Kv7.5, а также Kv7.1.Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 and Kv7.5 in individuals in need, by, for example, activating one or more of these potassium channels, wherein Compound A is administered orally to the individual as needed during or after meals or during from 30 minutes before a meal to 2 hours after it. In some embodiments of the present invention, oral administration of Compound A does not result in activation of the Kv7.1 potassium channel (KCNQ1). That is, in some cases, Compound A acts selectively on one or more of the potassium channels Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 and Kv7.5, as well as Kv7.1.

В некоторых воплощениях данного изобретения пероральное введение соединения А нуждающемуся в том человеку согласно способам, описанным в настоящем документе, приводит к увеличению пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ). В некоторых воплощениях данного изобретения увеличение RMT или АМТ пропорционально концентрации соединения А в плазме крови. В некоторых воплощениях данного изобретения пероральное введение соединения А нуждающемуся в том человеку приводит к снижению кортико-спинальной или кортикальной возбудимости, измеренной методом транскраниальной магнитной стимуляции (TMS).In some embodiments of the present invention, oral administration of Compound A to a human in need according to the methods described herein results in an increase in the passive motor response threshold (RMT) or active motor response threshold (AMT). In some embodiments of the present invention, the increase in RMT or AMT is proportional to the plasma concentration of Compound A. In some embodiments of the present invention, oral administration of Compound A to a human in need results in a decrease in corticospinal or cortical excitability as measured by transcranial magnetic stimulation (TMS).

В некоторых воплощениях настоящего описания предлагается способ перорального введения соединения А человеку, у которого понижен пассивный порог моторного ответа (RMT) или активный порог моторного ответа (АМТ) по сравнению со средними для людей значениями; указанный способ включает пероральное введение соединения А при необходимости во время или после еды или в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него, в результате чего у индивида с пониженным RMT или АМТ этот показатель увеличивается.Some embodiments of the present disclosure provide a method of orally administering Compound A to a human who has a lower passive motor response threshold (RMT) or active motor threshold (AMT) than the human average; the method involves orally administering Compound A, as appropriate, during or after a meal, or from 30 minutes before a meal to 2 hours after a meal, thereby increasing the RMT or AMT of an individual with a decreased RMT or AMT.

В некоторых воплощениях данного изобретения пероральное введение соединения А человеку согласно способам и применениям, описанным в настоящем документе, приводит к изменению потенциалов, вызванных транскраниальной магнитной стимуляцией (TMS-вызванных потпенциалов) в сочетании с электроэнцефалографией (EEG) и снижению кортикальной возбудимости. В некоторых вариантах при определенных концентрациях соединения А в плазме крови (например, 50 нг/мл или больше) наблюдается уменьшение (по сравнению с плацебо) амплитуды одного или более ранних компонентов потенциалов, вызванных транскраниальной магнитной стимуляцией (ТЕР), включая возникающие через 15-35 мс (N15-P25), 45 мс (N45) или 180 мс (Р180) после магнитного импульса (например на 50% или более). В некоторых вариантах через 2, 4 и 6 ч после введения дозы соединения А уменьшается (по сравнению с плацебо) амплитуда одного или более ранних компонентов TMS-вызванных потенциалов, включая возникающие через 15-35 мс (N15-P25), 45 мс (N45) или 180 мс (Р180) после магнитного импульса (например на 30% или более).In some embodiments of the present invention, oral administration of Compound A to a human according to the methods and uses described herein results in changes in transcranial magnetic stimulation-evoked potentials (TMS-evoked potentials) in combination with electroencephalography (EEG) and a decrease in cortical excitability. In some embodiments, at certain plasma concentrations of Compound A (e.g., 50 ng/mL or greater), there is a decrease (compared to placebo) in the amplitude of one or more early components of transcranial magnetic stimulation (TES)-evoked potentials, including those occurring 15 days later. 35 ms (N15-P25), 45 ms (N45) or 180 ms (P180) after the magnetic pulse (eg 50% or more). In some embodiments, at 2, 4, and 6 hours after dosing of Compound A, there is a decrease (compared to placebo) in the amplitude of one or earlier components of TMS-evoked potentials, including those occurring at 15-35 ms (N15-P25), 45 ms (N45 ) or 180 ms (P180) after the magnetic pulse (eg 30% or more).

В некоторых воплощениях данного изобретения пероральное введение соединения А человеку согласно способам и применениям, описанным в настоящем документе, приводит к изменению индуцированных при транскраниальной магнитной стимуляции колебаний электрического потенциала (осцилляций) и последующей осцилляторной активности. В некоторых вариантах при определенных концентрациях соединения А в плазме крови (например, 50 нг/мл или больше) наблюдается сокращение (на 40% или более по сравнению с плацебо) индуцированной TMS ранней (30-390 мс после стимула - магнитного импульса) осцилляции в тета-диапазоне (4-7 Гц) или осцилляции (220-400 мс после стимула) в альфадиапазоне (8-12 Гц) и/или увеличение (на 40% или более по сравнению с плацебо) мощности осцилляции (220-310 мс после стимула) в бета-диапазоне (13-30 Гц). В некоторых вариантах через 2 ч после введения дозы соединения А наблюдается сокращение (на 30% и более по сравнению с плацебо) индуцированной магнитным стимулом ранней осцилляции в тета-диапазоне В некоторых вариантах через 4 ч после введения дозы соединения А наблюдается сокращение (на 30% и более по сравнению с плацебо) индуцированной магнитным стимулом осцилляции в альфа-диапазоне. В некоторых вариантах через 6 ч после введения дозы соединения А наблюдается сокращение (на 30% и более по сравнению с плацебо) индуцированной магнитным стимулом осцилляции в тета-диапазоне.In some embodiments of the present invention, oral administration of Compound A to a human according to the methods and uses described herein results in a change in transcranial magnetic stimulation-induced electrical potential oscillations (oscillations) and subsequent oscillatory activity. In some embodiments, at certain plasma concentrations of Compound A (eg, 50 ng/mL or greater), there is a reduction (40% or greater compared to placebo) in TMS-induced early (30-390 ms post-stimulus magnetic pulse) oscillations in theta band (4-7 Hz) or oscillations (220-400 ms post-stimulus) in the alpha band (8-12 Hz) and/or an increase (40% or more compared to placebo) in oscillation power (220-310 ms post-stimulus) stimulus) in the beta range (13-30 Hz). In some embodiments, a reduction (30% or more relative to placebo) in magnetic stimulus-induced early oscillation in the theta band is observed 2 hours after dosing of Compound A. In some embodiments, a reduction (30%) is observed 4 hours after dosing of Compound A and more compared to placebo) magnetic stimulus-induced oscillations in the alpha range. In some embodiments, a reduction (30% or more compared to placebo) in magnetic stimulus-induced oscillation in the theta band is observed 6 hours after dosing of Compound A.

В некоторых воплощениях данного изобретения пероральное введение соединения А человеку согласно способам и применениям, описанным в настоящем документе, приводит к изменению фоновой электроэнцефалограммы (EEG покоя). В некоторых вариантах при определенных концентрациях соединения А в плазме крови (например, 50 нг/мл или больше) наблюдается увеличение (например, на 50% или более по сравнению с плацебо) мощности электрической активности в одном или более диапазонах частот дельта, тета или бета. В некоторых вариантах через 2, 4 и 6 ч после введения соединения А наблюдается увеличение (например, на 40% или более по сравнению с плацебо) мощности электрической активности в одном или более диапазонах частот дельта, тета, бета или альфа.In some embodiments of the present invention, oral administration of Compound A to a human according to the methods and uses described herein results in a change in background electroencephalogram (resting EEG). In some embodiments, at certain plasma concentrations of Compound A (e.g., 50 ng/mL or more), there is an increase (e.g., 50% or more compared to placebo) in the power of electrical activity in one or more delta, theta, or beta frequency bands . In some embodiments, 2, 4, and 6 hours after administration of Compound A, there is an increase (eg, 40% or more compared to placebo) in the power of electrical activity in one or more delta, theta, beta, or alpha frequency bands.

В определенных воплощениях данного изобретения способы и применения, описанные в настоящем документе, предполагают введение соединения А человеку в виде фармацевтически приемлемой композиции для перорального введения, содержащей соединение А и один или более фармацевтически приемлемых носителей или иных эксципиентов. Количество соединения А в составе такой композиции соответствует одному или более из приведенных в настоящем документе вводимых человеку количеств соединения А. В некоторых воплощениях данного изобретения предлагаемая композиция представлена лекарственной формой в виде отдельных разовых доз.In certain embodiments of the present invention, the methods and uses described herein involve the administration of Compound A to a human in the form of a pharmaceutically acceptable composition for oral administration containing Compound A and one or more pharmaceutically acceptable carriers or other excipients. The amount of Compound A in such a composition corresponds to one or more of the amounts of Compound A administered to a person as set forth herein. In some embodiments of the present invention, the composition is provided in a dosage form in discrete unit doses.

- 16 044821- 16 044821

Примеры фармацевтически приемлемых композиций для перорального введения, содержащих соединение А, включают твердые лекарственные формы (например, таблетки, капсулы, таблетки для рассасывания, драже, гранулы, порошки, препараты в виде множества отдельных частиц и пленки) и жидкие составы (например, водные растворы, эликсиры, настойки, суспензии и дисперсии). В одном из воплощений данного изобретения предлагаемая фармацевтически приемлемая композиция для перорального введения, содержащая соединение А, включает суспензии для детей или грануляты. В таких препаратах соединение А может содержаться во всех приведенных выше количествах, например одна капсула может содержать 5, 10, 15, 10, 25, 30 или 35 мг соединения А.Examples of pharmaceutically acceptable oral compositions containing Compound A include solid dosage forms (e.g., tablets, capsules, lozenges, dragees, granules, powders, multiparticulates and films) and liquid formulations (e.g., aqueous solutions , elixirs, tinctures, suspensions and dispersions). In one embodiment of the present invention, the proposed pharmaceutically acceptable oral composition containing Compound A includes pediatric suspensions or granules. In such preparations, Compound A may be contained in all of the above amounts, for example, one capsule may contain 5, 10, 15, 10, 25, 30 or 35 mg of Compound A.

В другом воплощении данного изобретения предлагаются наборы для перорального введения соединения А во время или после еды с целью увеличения биологической доступности и степени воздействия соединения А при пероральном применении. Такие наборы включают некоторое количество препарата, содержащего соединение А, в виде отдельных разовых доз и инструкции по его пероральному приему во время или после еды.In another embodiment of the present invention, kits are provided for oral administration of Compound A during or after meals to increase the bioavailability and exposure of Compound A when administered orally. Such kits include a quantity of the drug containing Compound A in individual unit doses and instructions for oral administration with or after meals.

В одном из воплощений настоящего описания в результате перорального введения терапевтически эффективного количества соединения А увеличиваются максимальная концентрация соединения А в плазме крови (C_max) и его воздействие, оцениваемое по площади под кривой концентрация-время (AUC) по сравнению со значениями этих показателей при пероральном введении соединения А натощак.In one embodiment of the present disclosure, oral administration of a therapeutically effective amount of Compound A increases the maximum plasma concentration of Compound A (C _max ) and its exposure, as measured by the area under the concentration-time curve (AUC), compared to the values of these parameters when administered orally. administration of compound A on an empty stomach.

В одном из воплощений настоящего описания отношение значения C_max после перорального введения терапевтически эффективного количества соединения А во время или после еды к значению этого показателя после перорального введения такого же количества соединения А натощак превышает 1,3.In one embodiment of the present disclosure, the ratio of the _Cmax value after oral administration of a therapeutically effective amount of Compound A during or after a meal to the value after oral administration of the same amount of Compound A on an empty stomach is greater than 1.3.

В одном из воплощений настоящего описания отношение значения AUC после перорального введения терапевтически эффективного количества соединения А во время или после еды к значению этого показателя после перорального введения такого же количества соединения А натощак превышает 1,3.In one embodiment of the present disclosure, the ratio of the AUC value after oral administration of a therapeutically effective amount of Compound A during or after a meal to the value after oral administration of the same amount of Compound A on an empty stomach is greater than 1.3.

В одном из воплощений настоящего описания терапевтически эффективное количество соединения А составляет от около 0,05 мг/кг до около 2 мг/кг.In one embodiment of the present disclosure, the therapeutically effective amount of Compound A is from about 0.05 mg/kg to about 2 mg/kg.

В некоторых описанных в настоящем документе воплощениях данного изобретения результаты применения перорального введения соединения А человеку сравнивали с введением этого вещества натощак; аналогично, можно проводить сравнение с пероральным введением соединения А таким образом, что человек не принимает пищу в период от около 4 ч перед введением соединения А до 4 ч после введения, например от около 4, 3, 2, 1.5, 1 или 0,5 ч перед пероральным введением соединения до около 0,5; 1; 1,5; 2; 3 или 4 ч после перорального введения соединения А.In certain embodiments of the invention described herein, the results of oral administration of Compound A in humans were compared to administration of the substance on an empty stomach; similarly, a comparison can be made with oral administration of Compound A such that the individual does not eat for a period of about 4 hours before administration of Compound A to 4 hours after administration, for example from about 4, 3, 2, 1.5, 1 or 0.5 h before oral administration of the compound to about 0.5; 1; 1.5; 2; 3 or 4 hours after oral administration of Compound A.

В некоторых воплощениях данного изобретения судорожное расстройство, подлежащее лечению, описанному в настоящем документе, выбирают из следующих расстройств: парциальный (фокальный, локальный) эпилептический припадок, фотогенная эпилепсия, самопроизвольный обморок, инкурабельная или фармакорезистентная эпилепсия, синдром Ангельмана, доброкачественная эпилепсия с пиками в центрально-височной области, синдром, обусловленный мутацией в гене циклин-зависимой киназы 5 (CDKL5), детская и юношеская абсансная эпилепсия, синдром Драве, лобная эпилепсия, синдром дефицита транспортера глюкозы 1-го типа., гипоталамическая гамартома, младенческие судороги/синдром Веста, ювенильная миоклоническая эпилепсия, синдром Ландау-Клеффнера, синдром Леннокса-Гасто (LGS), эпилепсия с миоклоническими абсансами, синдром Отахара, синдром Панайотопулоса, эпилепсия, обусловленная мутацией в гене протокадерина 19 (PCDH19), прогрессирующая миоклоническая эпилепсия, синдром Расмуссена, синдром кольцевой хромосомы 20, рефлекторная эпилепсия, височная эпилепсия, прогрессирующая миоклоническая эпилепсия Лафора, нейрокутанные синдромы, комплекс туберозного склероза, эпилептическая энцефалопатия с ранним дебютом (в том числе детская), генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс (GEFS+), синдром Ретта, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, аутизм, атаксия, гипотония и пароксизмальные дискинезии. В некоторых воплощениях данного изобретения термин судорожное расстройство относится к парциальным (называемым также фокальными или локальными) эпилептическим припадкам.In some embodiments of the present invention, the seizure disorder to be treated herein is selected from the following disorders: partial seizure disorder, photogenic epilepsy, spontaneous syncope, incurable or drug-resistant epilepsy, Angelman syndrome, benign epilepsy with central peaks. -temporal region, syndrome caused by a mutation in the cyclin-dependent kinase 5 (CDKL5) gene, childhood and juvenile absence epilepsy, Dravet syndrome, frontal epilepsy, glucose transporter deficiency syndrome type 1., hypothalamic hamartoma, infantile seizures/West syndrome, juvenile myoclonic epilepsy, Landau-Kleffner syndrome, Lennox-Gastaut syndrome (LGS), epilepsy with myoclonic absence seizures, Ohtahara syndrome, Panagiotopoulos syndrome, epilepsy due to mutation in the protocaderin 19 gene (PCDH19), progressive myoclonic epilepsy, Rasmussen syndrome, ring chromosome syndrome 20, reflex epilepsy, temporal lobe epilepsy, Lafora progressive myoclonic epilepsy, neurocutaneous syndromes, tuberous sclerosis complex, early-onset epileptic encephalopathy (including childhood), generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+), Rett syndrome, multiple sclerosis, Alzheimer's disease , autism, ataxia, hypotension and paroxysmal dyskinesias. In some embodiments of the present invention, the term seizure disorder refers to partial (also called focal or localized) epileptic seizures.

В настоящем документе описаны также дополнительные воплощения данного изобретения и примеры. Эти воплощения и примеры носят иллюстративный характер и не ограничивают объем изобретения, определяемый его формулой.Additional embodiments of the present invention and examples are also described herein. These embodiments and examples are illustrative in nature and do not limit the scope of the invention as defined by its claims.

4.3. Пронумерованные воплощения.4.3. Numbered incarnations.

Воплощение 1. Способ лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с дисфункцией калиевых каналов Kv7, у нуждающихся в этом лечении индивидов, который включает введение больному терапевтически эффективного количества соединения А пероральным путем во время или после еды, причем соединение А является N-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]3,3-диметилбутанамидом.Embodiment 1. A method of treating a disease, disorder or condition associated with Kv7 potassium channel dysfunction in individuals in need thereof, which comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of Compound A orally during or after a meal, wherein Compound A is N-[4 -(6-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]3,3-dimethylbutanamide.

Воплощение 2. Способ лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с дисфункцией калиевых каналов Kv7, у нуждающихся в этом лечении индивидов, который включает введение больному терапевтически эффективного количества соединения А пероральным путем в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи, причем соединение А является К-[4-(6-фтор-3,4дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом.Embodiment 2. A method of treating a disease, disorder or condition associated with Kv7 potassium channel dysfunction in individuals in need thereof, which comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of Compound A by the oral route from 30 minutes before a meal to 2 hours after a meal. food, and compound A is K-[4-(6-fluoro-3,4dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide.

- 17 044821- 17 044821

Воплощение 3. Способ по воплощению 1 или 2, который повышает вероятность открытого состояния калиевых каналов Kv7.Embodiment 3. The method of embodiment 1 or 2, which increases the probability of an open state of Kv7 potassium channels.

Воплощение 4. Способ по воплощению 3, в котором калиевый канал Kv7 выбирают из одного или более каналов Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 и Kv7.5.Embodiment 4. The method of Embodiment 3, wherein the Kv7 potassium channel is selected from one or more of Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 and Kv7.5 channels.

Воплощение 5. Способ по воплощению 4, который является избирательным в отношении активации калиевых каналов Kv7, выбираемых из одного или более каналов Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 и Kv7.5, а также Kv7.1.Embodiment 5. The method of embodiment 4, which is selective for activation of Kv7 potassium channels selected from one or more of Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 and Kv7.5 channels, as well as Kv7.1.

Воплощение 6. Способ по любому из воплощений 1-5, в котором заболевание, расстройство или состояние является судорожным расстройством.Embodiment 6. The method of any one of embodiments 1-5, wherein the disease, disorder or condition is a seizure disorder.

Воплощение 7. Способ по воплощению 6, в котором судорожное расстройство является эпилепсией с фокальными приступами в дебюте заболевания.Embodiment 7. The method of embodiment 6, wherein the seizure disorder is epilepsy with focal seizures at disease onset.

Воплощение 8. Способ лечения судорожного расстройства у нуждающегося в том человека, включающий введение этому человеку некоторого количества соединения А пероральным путем во время или после еды, причем соединение А является №[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом, а вводимое количество указанного вещества достаточно для лечения судорожного расстройства у данного индивида.Embodiment 8. A method of treating a seizure disorder in a person in need, comprising administering to that person an amount of Compound A orally during or after a meal, wherein Compound A is N[4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1H- isoquinolin-2-yl)-2,6dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide, and the amount administered is sufficient to treat a seizure disorder in a given individual.

Воплощение 9. Способ лечения судорожного расстройства у нуждающегося в том человека, включающий введение этому человеку некоторого количества соединения А пероральным путем в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи, причем соединение А является N-[4(6-фтор-3,4-дигидро-1 H-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил] -3,3-диметилбутанамидом, а вводимое количество указанного вещества достаточно для лечения судорожного расстройства у данного индивида.Embodiment 9. A method of treating a seizure disorder in a person in need, comprising administering to that person an amount of Compound A orally from 30 minutes before a meal to 2 hours after a meal, wherein Compound A is N-[4(6- fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide, and the amount administered is sufficient to treat a seizure disorder in a given individual.

Способ лечения судорожного расстройства у нуждающегося в том человека, включающий введение этому человеку некоторого количества соединения А пероральным путем во время или после еды, причем соединение А является N-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3диметилбутанамидом, а вводимое количество соединения А составляет от 2 мг до 200 мг.A method of treating a seizure disorder in a person in need, comprising administering to that person an amount of Compound A orally during or after a meal, wherein Compound A is N-[4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinoline- 2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-3,3dimethylbutanamide, and the administered amount of compound A is from 2 mg to 200 mg.

Воплощение 11. Способ лечения судорожного расстройства у нуждающегося в том человека, включающий введение этому человеку некоторого количества соединения А пероральным путем в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи, причем соединение А является N-[4(6-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом, а вводимое количество соединения А составляет от 2 мг до 200 мг.Embodiment 11. A method of treating a seizure disorder in a person in need, comprising administering to that person an amount of Compound A orally from 30 minutes before a meal to 2 hours after a meal, wherein Compound A is N-[4(6- fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide, and the administered amount of compound A is from 2 mg to 200 mg.

Воплощение 12. Способ лечения судорожного расстройства у нуждающегося в том человека, включающий введение соединения А в организм пероральным путем, причем соединение А является N-[4-(6фтор-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил] -3,3-диметилбутанамидом, а пероральное введение этого вещества указанному индивиду осуществляется во время или после еды.Embodiment 12. A method of treating a seizure disorder in a person in need, comprising administering Compound A to the body orally, wherein Compound A is N-[4-(6fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)- 2,6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide, and oral administration of this substance to the specified individual is carried out during or after a meal.

Воплощение 13. Способ лечения судорожного расстройства у нуждающегося в том человека, включающий введение соединения А в организм пероральным путем, причем соединение А является N-[4-(6фтор-3,4-дигидро-1 H-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил] -3,3-диметилбутанамидом, а пероральное введение этого вещества указанному индивиду осуществляется в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи.Embodiment 13. A method of treating a seizure disorder in a person in need thereof, comprising administering Compound A to the body orally, wherein Compound A is N-[4-(6fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)- 2,6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide, and oral administration of this substance to the specified individual is carried out in a period of time from 30 minutes before a meal to 2 hours after a meal.

Воплощение 14. Способ перорального введения соединения А нуждающемуся в том человеку, в котором соединение А является N-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3диметилбутанамидом, а пероральное введение этого вещества указанному индивиду осуществляется во время или после еды.Embodiment 14. A method of orally administering Compound A to a human in need, wherein Compound A is N-[4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]- 3,3dimethylbutanamide, and oral administration of this substance to the specified individual is carried out during or after meals.

Воплощение 15. Способ перорального введения соединения А нуждающемуся в том человеку, в котором соединение А является N-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3диметилбутанамидом, а пероральное введение этого вещества указанному индивиду осуществляется в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи.Embodiment 15. A method of orally administering Compound A to a human in need, wherein Compound A is N-[4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]- 3,3dimethylbutanamide, and oral administration of this substance to the specified individual is carried out in a period of time from 30 minutes before a meal to 2 hours after a meal.

Воплощение 16. Способ по любому из воплощений 8-15, в котором возрастают один или более из показателей C_max, AUC_inf, T_max или ί1/_2λΖ, для соединения А по сравнению с пероральным введением человеку такого же количества соединения А натощак.Embodiment 16. The method of any one of embodiments 8-15, wherein one or more of the C _max , AUC _inf , T _max or ί1/ _2λΖ parameters for Compound A are increased compared to orally administering the same amount of Compound A to a human on an empty stomach.

Воплощение 17. Способ увеличения одного или более показателей C_max, AUC_inf, Tmax или ί1/_2λΖ, для соединения А у человека, принимающего это вещество перорально, который включает пероральное введение соединения А человеку во время или после еды, причем соединение А является N-[4-(6-фтор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом и в результате применения указанного способа увеличиваются один или более из показателей C_max, AUCinf, T_max или ί1/_2λΖ, для соединения А по сравнению с пероральным введением человеку такого же количества соединения А натощак.Embodiment 17. A method of increasing one or more _Cmax , _AUCinf , Tmax or ί1/ _2λΖ for compound A in a human taking the substance orally, which comprises orally administering compound A to the human during or after a meal, wherein compound A is N -[4-(6-fluoro-3,4dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide and as a result of using this method, one or more of the _Cmax , AUCinf indicators increase , _Tmax or ί1/ _2λΖ , for compound A compared to oral administration of the same amount of compound A to a person on an empty stomach.

Воплощение 18. Способ увеличения одного или более показателей C_max, AUCinf, T_max или ί1/_2λΖ, для соединения А у человека, принимающего это вещество перорально, который включает пероральное введение соединения А человеку в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи, причем соединение А является N-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]3,3-диметилбутанамидом и в результате применения указанного способа увеличиваются один или болееEmbodiment 18. A method of increasing one or more _Cmax , AUCinf, _Tmax or ί1/ _2λΖ for Compound A in a human taking the substance orally, which comprises orally administering Compound A to the human during a period of time from 30 minutes before a meal to 2 h after meals, and compound A is N-[4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]3,3-dimethylbutanamide and as a result of the use of the specified way increase one or more

- 18 044821 из показателей C_max, AUC_inf, T_max или ?/_2λΖ, для соединения А по сравнению с пероральным введением человеку такого же количества соединения А натощак.- 18 044821 from C _max , AUC _inf , T _max or ?/ _2λΖ , for compound A compared to oral administration of the same amount of compound A to a person on an empty stomach.

Воплощение 19. Способ перорального введения соединения А нуждающемуся в том человеку, включающий введение соединения А в организм пероральным путем во время или после еды, в котором соединение А является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3диметилбутанамидом, и в результате применения указанного способа увеличиваются один или более из показателей C_max, AUCinf , T_max или t'/.Z, для соединения А по сравнению с пероральным введением человеку такого же количества соединения А натощак.Embodiment 19. A method of orally administering Compound A to a person in need thereof, comprising administering Compound A orally to the body during or after a meal, wherein Compound A is K-[4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1H- isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-3,3dimethylbutanamide, and as a result of using this method, one or more of the _Cmax , AUCinf, _Tmax or t'/.Z indicators for compound A increases compared to by orally administering the same amount of Compound A to a person on an empty stomach.

Воплощение 20 Способ перорального введения соединения А нуждающемуся в том человеку, включающий введение соединения А в организм пероральным путем в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи, в котором соединение А является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом, и в результате применения указанного способа увеличиваются один или более из показателей C_max, AUCinf, T_max или t'/.Z, для соединения А по сравнению с пероральным введением человеку такого же количества соединения А натощак.Embodiment 20 A method of orally administering Compound A to a person in need, comprising administering Compound A orally to the body during a period of time from 30 minutes before a meal to 2 hours after a meal, wherein Compound A is K-[4-(6-fluoro -3,4-dihydro1H-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide, and as a result of using this method, one or more of the C _max , AUCinf, T _max or t'/ indicators increase .Z, for Compound A compared to orally administering the same amount of Compound A to a human on an empty stomach.

Воплощение 21. Способ снижения дозы соединения А, которое вводится нуждающемуся в том человеку пероральным путем в рамках схемы лечения, включающей пероральное введение сниженной дозы соединения А во время или после еды, причем соединения А является П-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом, а сниженная доза меньше, чем та доза, которая потребовалась бы для достижения таких же значений одного или более из показателей C_max, AUCinf, T_max или t'/.Z, для соединения А при его пероральном введением данному индивиду натощак.Embodiment 21. A method of reducing the dose of Compound A that is administered orally to a person in need thereof as part of a treatment regimen comprising orally administering a reduced dose of Compound A during or after a meal, wherein Compound A is P-[4-(6-fluoro-3 ,4-dihydro-1Nisoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide, and the reduced dose is less than the dose that would be required to achieve the same values of one or more of the _Cmax values, AUCinf, _Tmax or t'/.Z, for compound A when administered orally to a given individual on an empty stomach.

Воплощение 22. Способ снижения дозы соединения А, которое вводится нуждающемуся в том человеку пероральным путем в рамках схемы лечения, включающей пероральное введение сниженной дозы соединения А в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи, причем соединение А является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3диметилбутанамидом, а сниженная доза меньше, чем та доза, которая потребовалась бы для достижения таких же значений одного или более из показателей C_max, AUCinf, T_max или t'/.Z, для соединения А при его пероральном введением данному индивиду натощак.Embodiment 22. A method of reducing the dose of Compound A that is administered orally to a person in need thereof as part of a treatment regimen comprising orally administering a reduced dose of Compound A during a period of time from 30 minutes before a meal to 2 hours after a meal, wherein Compound A is K -[4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-3,3dimethylbutanamide, and the reduced dose is less than the dose that would be required to achieve these the same values of one or more of _Cmax , AUCinf, _Tmax or t'/.Z, for compound A when administered orally to a given individual on an empty stomach.

Воплощение 23. Способ по любому из воплощений 16-22, в котором пероральное введение соединения А человеку приводит к увеличению показателя Cmax для соединения А по сравнению с пероральным введением такого же количества этого вещества натощак.Embodiment 23. The method of any one of embodiments 16-22, wherein oral administration of Compound A to a human results in an increase in the Cmax for Compound A compared to oral administration of the same amount of the substance on an empty stomach.

Воплощение 24. Способ по воплощению 23, в котором отношение значения C_max для соединения А после его перорального введения к значению Cmax после его перорального введения натощак превышает 1,3.Embodiment 24. The method according to embodiment 23, wherein the ratio of the _Cmax value of compound A after oral administration to the Cmax value after oral administration on an empty stomach is greater than 1.3.

Воплощение 25. Способ по воплощению 23, в котором отношение значения C_max для соединения А после его перорального введения к значению C_max после его перорального введения натощак превышает 2.Embodiment 25. The method of Embodiment 23, wherein the ratio of the C _max value for compound A after oral administration to the C _max value after oral administration on an empty stomach is greater than 2.

Воплощение 26. Способ по воплощению 23, в котором отношение значения C_max для соединения А после его перорального введения к значению C_max после его перорального введения натощак превышает 3.Embodiment 26. The method of Embodiment 23, wherein the ratio of the C _max value of compound A after oral administration to the C _max value after oral administration on an empty stomach is greater than 3.

Воплощение 27. Способ по воплощению 23, в котором увеличение C_max для соединения А составляет по меньшей мере 50%.Embodiment 27. The method of embodiment 23, wherein the increase in C _max for compound A is at least 50%.

Воплощение 28. Способ по воплощению 23, в котором увеличение C_max для соединения А составляет по меньшей мере 100%.Embodiment 28. The method of embodiment 23, wherein the increase in C _max for compound A is at least 100%.

Воплощение 29. Способ по любому из воплощений 16-28, в котором пероральное введение соединения А человеку приводит к увеличению показателя AUC_inf для соединения А по сравнению с пероральным введением такого же количества этого вещества натощак.Embodiment 29. The method of any one of embodiments 16-28, wherein oral administration of compound A to a human results in an increase in the AUC _inf for compound A compared to oral administration of the same amount of the substance on an empty stomach.

Воплощение 30. Способ по воплощению 29, в котором отношение значения AUCinf для соединения А после его перорального введения к значению AUC_inf после его перорального введения натощак превышает 1,3.Embodiment 30. The method of embodiment 29, wherein the ratio of the AUCinf value of compound A after oral administration to the AUC _inf value after oral administration on an empty stomach is greater than 1.3.

Воплощение 31. Способ по воплощению 29, в котором отношение значения AUCinf для соединения А после его перорального введения к значению AUCinf после его перорального введения натощак превышает 1,5.Embodiment 31. The method of embodiment 29, wherein the ratio of the AUCinf value of compound A after oral administration to the AUCinf value after oral administration on an empty stomach is greater than 1.5.

Воплощение 32. Способ по воплощению 29, в котором отношение значения AUCinf для соединения А после его перорального введения к значению AUCinf после его перорального введения натощак превышает 1,8.Embodiment 32. The method of embodiment 29, wherein the ratio of the AUCinf value of compound A after oral administration to the AUCinf value after oral administration on an empty stomach is greater than 1.8.

Воплощение 33. Способ по воплощению 29, в котором увеличение AUCinf для соединения А составляет по меньшей мере 50%.Embodiment 33. The method of embodiment 29, wherein the increase in AUCinf for compound A is at least 50%.

Воплощение 34. Способ по воплощению 29, в котором увеличение AUCinf для соединения А составляет по меньшей мере 75%.Embodiment 34. The method of embodiment 29, wherein the increase in AUCinf for Compound A is at least 75%.

Воплощение 35. Способ по любому из воплощений 16-34, в котором пероральное введение соединения А человеку приводит к увеличению показателя T_max для соединения А по сравнению с пероральным введением такого же количества этого вещества натощак.Embodiment 35. The method of any one of embodiments 16-34, wherein oral administration of compound A to a human results in an increase in the T _max for compound A compared to oral administration of the same amount of the substance on an empty stomach.

- 19 044821- 19 044821

Воплощение 36. Способ по воплощению 35, в котором отношение значения T_max для соединения А после его перорального введения к значению T_max после его перорального введения натощак превышаетEmbodiment 36. The method of Embodiment 35, wherein the ratio of the T _max value of compound A after oral administration to the T _max value after oral administration on an empty stomach is greater than

1,3.1.3.

Воплощение 37. Способ по воплощению 35, в котором отношение значения T_max для соединения А после его перорального введения к значению T_max после его перорального введения натощак превышает 1,8.Embodiment 37. The method according to embodiment 35, wherein the ratio of the T _max value of compound A after oral administration to the T _max value after oral administration on an empty stomach is greater than 1.8.

Воплощение 38. Способ по воплощению 35, в котором отношение значения T_max для соединения А после его перорального введения к значению T_max после его перорального введения натощак превышает 2.Embodiment 38. The method of Embodiment 35, wherein the ratio of the T _max value of compound A after oral administration to the T _max value after oral administration on an empty stomach is greater than 2.

Воплощение 39. Способ по воплощению 35, в котором увеличение T_max для соединения А составляет по меньшей мере 50%.Embodiment 39. The method of embodiment 35, wherein the increase in T _max for compound A is at least 50%.

Воплощение 40. Способ по воплощению 35, в котором увеличение T_max для соединения А составляет по меньшей мере 75%.Embodiment 40. The method of embodiment 35, wherein the increase in T _max for compound A is at least 75%.

Воплощение 41. Способ по любому из воплощений 16-40, в котором пероральное введение соединения А человеку приводит к увеличению показателя t¹/₂^Z для соединения А по сравнению с пероральным введением такого же количества этого вещества натощак.Embodiment 41. The method of any one of embodiments 16-40, wherein oral administration of compound A to a human results in an increase in the t ¹ / ₂ ^Z value for compound A compared to oral administration of the same amount of the substance on an empty stomach.

Воплощение 42. Способ по воплощению 41, в котором отношение значения υ/_2λΖ, для соединения А после его перорального введения к значению t¹/₂^Z, после его перорального введения натощак превышает 1,2.Embodiment 42. The method according to embodiment 41, in which the ratio of the υ/ _2λΖ value for compound A after its oral administration to the t ¹ / ₂ ^Z value after its oral administration on an empty stomach exceeds 1.2.

Воплощение 43. Способ по воплощению 41, в котором отношение значения ?/_2λΖ, для соединения А после его перорального введения к значению ?/_2λΖ после его перорального введения натощак превышает 1,4.Embodiment 43. The method according to embodiment 41, wherein the ratio of the ?/ _2λΖ value for compound A after its oral administration to the ?/ _2λΖ value after its oral administration on an empty stomach exceeds 1.4.

Воплощение 44. Способ по воплощению 41, в котором увеличение ?/_2λΖ для соединения А составляет по меньшей мере 20%.Embodiment 44. The method of embodiment 41, wherein the increase in ?/ _2λΖ for compound A is at least 20%.

Воплощение 45. Способ по воплощению 41, в котором увеличение t¹/₂^_Z, для соединения А составляет по меньшей мере 35%.Embodiment 45. The method of embodiment 41, wherein the increase in t ¹ / ₂ ^ _Z for compound A is at least 35%.

Воплощение 46. Способ лечения судорожного расстройства у нуждающегося в том человека, включающий пероральное введение соединения А в организм, причем соединение А является К-[4-(6-фтор3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом, а в результате применения этого способа один или более из фармакокинетических показателей для соединения А принимает следующие значения:Embodiment 46. A method of treating a seizure disorder in a person in need thereof, comprising orally administering compound A to the body, wherein compound A is K-[4-(6-fluoro3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-2, 6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide, and as a result of using this method, one or more of the pharmacokinetic parameters for compound A takes on the following values:

C_max=или>40 нг/мл;C _max =or>40 ng/ml;

AUC_inf=или>2500 нг-ч-мл’¹ AUC _inf =or>2500 ng-h-ml' ¹

T_max=или>3,25 ч или t¹/_2λZ=или>130 ч.T _max =or>3.25 hours or t ¹ / _2λZ =or>130 hours.

Воплощение 47. Способ повышения пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ) у нуждающегося в том человека, включающий пероральное введение некоторого количества соединения А в организм, причем соединение А является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом, а вводимое количество этого вещества достаточно для того, чтобы у данного индивида увеличился RMT или АМТ.Embodiment 47. A method of increasing the passive motor response threshold (RMT) or the active motor response threshold (AMT) in a person in need thereof, comprising orally administering an amount of Compound A to the body, wherein Compound A is K-[4-(6-fluoro- 3,4-dihydro1H-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide, and the administered amount of this substance is sufficient to cause an increase in RMT or AMT in a given individual.

Воплощение 48. Способ повышения пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ) у нуждающегося в том человека, включающий пероральное введение некоторого количества соединения А в организм, причем соединение А является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом, а вводимое количество этого вещества составляет 2-200 мг.Embodiment 48. A method of increasing the passive motor response threshold (RMT) or the active motor response threshold (AMT) in a person in need thereof, comprising orally administering an amount of Compound A to the body, wherein Compound A is K-[4-(6-fluoro- 3,4-dihydro1H-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide, and the administered amount of this substance is 2-200 mg.

Воплощение 49. Способ по воплощению 47 или 48, в котором повышения пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ) пропорционально концентрации соединения А в плазме крови.Embodiment 49. The method of Embodiment 47 or 48, wherein the increases in the passive motor response threshold (RMT) or active motor response threshold (AMT) are proportional to the concentration of compound A in the blood plasma.

Воплощение 50. Способ снижения кортико-спинальной или кортикальной возбудимости у нуждающегося в том человека, включающий пероральное введение некоторого количества соединения А в организм, причем соединение А является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом, а вводимое количество этого вещества достаточно для того, чтобы у данного индивида уменьшилась кортико-спинальная или кортикальная возбудимость.Embodiment 50. A method of reducing corticospinal or cortical excitability in a person in need thereof, comprising orally administering an amount of Compound A to the body, wherein Compound A is K-[4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinoline -2-yl)-2,6dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide, and the administered amount of this substance is sufficient to reduce corticospinal or cortical excitability in a given individual.

Воплощение 51. Способ снижения кортико-спинальной или кортикальной возбудимости у нуждающегося в том человека, включающий пероральное введение некоторого количества соединения А в организм, причем соединение А является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом, а вводимое количество этого вещества составляет 2-200 мг.Embodiment 51. A method of reducing corticospinal or cortical excitability in a person in need thereof, comprising orally administering an amount of Compound A to the body, wherein Compound A is K-[4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinoline -2-yl)-2,6dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide, and the administered amount of this substance is 2-200 mg.

Воплощение 52. Способ по любому из воплощений 1-7, включающий пероральное введение человеку соединения А в количестве 2-200 мг.Embodiment 52. The method according to any of embodiments 1-7, comprising orally administering Compound A to a human in an amount of 2-200 mg.

Воплощение 53. Способ по любому из воплощений 8-52, включающий пероральное введение человеку соединения А в количестве 2-100 мг.Embodiment 53. The method of any one of embodiments 8-52, comprising orally administering Compound A to a human in an amount of 2-100 mg.

- 20 044821- 20 044821

Воплощение 54. Способ по воплощению 53, включающий пероральное введение человеку соединения А в количестве 5-50 мг.Embodiment 54. The method of embodiment 53, comprising orally administering Compound A to a human in an amount of 5-50 mg.

Воплощение 55. Способ по воплощению 53, включающий пероральное введение человеку соединения А в количестве 10, 20 или 25 мг.Embodiment 55. The method of Embodiment 53 comprising orally administering Compound A to a human in an amount of 10, 20 or 25 mg.

Воплощение 56. Способ по воплощению 53, включающий пероральное введение человеку соединения А в количестве 20 мг.Embodiment 56. The method of Embodiment 53 comprising orally administering Compound A to a human in an amount of 20 mg.

Воплощение 57. Способ по любому из воплощений 8-54, включающий пероральное введение человеку соединения А в количестве по меньшей мере 20 мг.Embodiment 57. The method of any one of embodiments 8-54, comprising orally administering Compound A to a human in an amount of at least 20 mg.

Воплощение 58. Способ по любому из воплощений 8-57, включающий пероральное введение человеку соединения А в количестве 5-500 мг в сутки.Embodiment 58. The method of any one of embodiments 8-57, comprising orally administering Compound A to a human in an amount of 5-500 mg per day.

Воплощение 59. Способ по воплощению 58, включающий пероральное введение человеку соединения А в количестве 20-150 мг в сутки.Embodiment 59. The method of embodiment 58, comprising orally administering Compound A to a human in an amount of 20-150 mg per day.

Воплощение 60. Способ по воплощению 58, включающий пероральное введение человеку соединения А в количестве 100 мг в сутки.Embodiment 60. The method of Embodiment 58 comprising orally administering Compound A to a human in an amount of 100 mg per day.

Воплощение 61. Способ по любому из воплощений 1-60, включающий пероральное введение человеку соединения А в дозе 0,05-2,0 мг/кг.Embodiment 61. The method according to any of embodiments 1-60, comprising orally administering Compound A to a human at a dose of 0.05-2.0 mg/kg.

Воплощение 62. Способ по воплощению 61, включающий пероральное введение человеку соединения А в дозе 0,1-1,0 мг/кг.Embodiment 62. The method of embodiment 61, comprising orally administering Compound A to a human at a dose of 0.1-1.0 mg/kg.

Воплощение 63. Способ по воплощению 61, включающий пероральное введение человеку соединения А в дозе 0,2-0,5 мг/кг.Embodiment 63. The method of embodiment 61, comprising orally administering Compound A to a human at a dose of 0.2-0.5 mg/kg.

Воплощение 64. Вещество для использования при лечении заболевания, расстройства или состояния, связанного с дисфункцией калиевых каналов Kv7, у нуждающегося в этом лечении человека, которое является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил] -3,3-диметилбутанамидом и вводится указанному индивиду пероральным путем во время или после еды.Embodiment 64. An agent for use in treating a disease, disorder or condition associated with dysfunction of Kv7 potassium channels in a human in need thereof, which is K-[4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinoline -2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide and is administered orally to the individual during or after a meal.

Воплощение 65. Вещество для использования при лечении заболевания, расстройства или состояния, связанного с дисфункцией калиевых каналов Kv7, у нуждающегося в этом лечении человека, которое является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-Ш-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом и вводится указанному индивиду пероральным путем в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи.Embodiment 65. An agent for use in treating a disease, disorder or condition associated with dysfunction of Kv7 potassium channels in a human in need thereof, which is K-[4-(6-fluoro-3,4-dihydro-N-isoquinoline- 2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide and is administered to the specified individual orally during a period of time from 30 minutes before a meal to 2 hours after a meal.

Воплощение 66. Вещество для применения по воплощению 63 или 64, причем способ по данному изобретению приводит к активации калиевых каналов Kv7.Embodiment 66. A substance for use according to embodiment 63 or 64, wherein the method of this invention results in activation of Kv7 potassium channels.

Воплощение 67. Вещество для применения по воплощению 65, в котором калиевый канал Kv7 выбирают из одного или более каналов Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 и Kv7.5.Embodiment 67. The substance for use according to embodiment 65, wherein the Kv7 potassium channel is selected from one or more of Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 and Kv7.5 channels.

Воплощение 68. Вещество для применения по воплощению 66, причем способ по данному изобретению избирателен в отношении активации калиевого канала Kv7, выбираемого из одного или более Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 и Kv7.5, а также Kv7.1.Embodiment 68. The substance for use according to embodiment 66, wherein the method of this invention is selective for activation of the Kv7 potassium channel selected from one or more of Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 and Kv7.5, as well as Kv7.1.

Воплощение 69. Вещество для применения по любому из воплощений 63-67, в котором заболевание, расстройство или состояние является судорожным расстройством.Embodiment 69. The substance for use according to any of embodiments 63-67, wherein the disease, disorder or condition is a seizure disorder.

Воплощение 70. Вещество для применения по воплощению 68, в котором судорожное расстройство является эпилепсией с фокальными приступами в дебюте заболевания.Embodiment 70. The substance for use according to embodiment 68, wherein the seizure disorder is epilepsy with focal seizures at disease onset.

Воплощение 71. Вещество для использования при лечении судорожного расстройства у нуждающегося том человека, которое является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-Ш-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]3,3-диметилбутанамидом и вводится указанному индивиду пероральным путем во время или после еды.Embodiment 71. A substance for use in the treatment of a seizure disorder in a person in need, which is K-[4-(6-fluoro-3,4-dihydro-N-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]3, 3-dimethylbutanamide and is administered to said individual orally during or after a meal.

Воплощение 72. Вещество для использования при лечении судорожного расстройства у нуждающегося том человека, которое является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-Ш-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]3,3-диметилбутанамидом и вводится указанному индивиду пероральным путем в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи.Embodiment 72. A substance for use in the treatment of a seizure disorder in a person in need, which is K-[4-(6-fluoro-3,4-dihydro-N-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]3, 3-dimethylbutanamide and is administered to the specified individual orally during a period of time from 30 minutes before a meal to 2 hours after a meal.

Воплощение 73. Вещество для применения по воплощению 56 или 57, пероральное введение которого человеку приводит к увеличению значений одного или более из показателей C_max, AUC_inf, T_max или t¹/₂λ_ζ, для этого вещества у данного индивида по сравнению со значениями этих показателей при пероральном приеме такого же количества этого вещества натощак.Embodiment 73. A substance for use in embodiment 56 or 57, the oral administration of which to a human results in an increase in the values of one or more of the C _max , AUC _inf , T _max or t ¹ / ₂ λ _ζ for that substance in that individual compared to the values of these indicators when taking the same amount of this substance orally on an empty stomach.

Воплощение 74. Вещество для использования при увеличении значений одного или более из показателей C_max, AUCinf, T_max или ί¹/_2λζ для этого вещества у человека, перорально принимающего это вещество, которое является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-Ш-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3диметилбутанамидом и вводится указанному индивиду пероральным путем во время или после еды, в результате чего увеличиваются значения одного или более из показателей C_max, AUCinf, T_max или t1/_24Z для этого вещества у данного индивида по сравнению со значениями указанных показателей при пероральном приеме такого же количества этого вещества натощак.Embodiment 74. A substance for use in increasing the values of one or more of the C _max , AUCinf, T _max or ί ¹ / _2λ ζ for that substance in a person orally ingesting the substance, which is K-[4-(6-fluoro- 3,4-dihydro-III-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-3,3dimethylbutanamide and is administered to the specified individual orally during or after a meal, resulting in an increase in the values of one or more of the C _max values. AUCinf, _Tmax or t1/ _24Z for a substance in a given individual compared with the values of these indicators when taking the same amount of the substance orally on an empty stomach.

Воплощение 75 Вещество для использования при увеличении значений одного или более из показателей C_max, AUCinf, T_max или ?/_2λζ для этого вещества у человека, перорально принимающего это вещество, которое является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-Ш-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметил- 21 044821 бутанамидом и вводится указанному индивиду пероральным путем в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи, в результате чего увеличиваются значения одного или более из показателей C_max, AUC_inf, T_max или ί¹/_2λΖ, для этого вещества у данного индивида по сравнению со значениями указанных показателей при пероральном приеме такого же количества этого вещества натощак.Embodiment 75 A substance for use when one or more of the _Cmax , AUCinf, _Tmax , or ?/ _2λζ values for that substance increase in a person orally ingesting the substance, which is K-[4-(6-fluoro-3, 4-dihydro-III-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-3,3-dimethyl- 21 044821 butanamide and is administered to the specified individual orally during a period of time from 30 minutes before a meal to 2 hours after a meal , resulting in an increase in the values of one or more of the _Cmax , _AUCinf , _Tmax or ί ¹ / _2λΖ indicators for that substance in a given individual compared to the values of these indicators when taking the same amount of the substance orally on an empty stomach.

Воплощение 76. Вещество для использования при снижении его дозы, которое вводится нуждающемуся в том человеку пероральным путем в рамках схемы лечения и является К-[4-(6-фтор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом, причем сниженная доза вводится перорально во время или после еды и она меньше, чем та доза, которая потребовалась бы для достижения таких же значений одного или более из показателей C_max, AUCinf, T_max или ?/_2λΖ, для этого вещества при его пероральном введением данному индивиду натощак.Embodiment 76. A substance for use in reducing its dose, which is administered orally to a person in need as part of a treatment regimen and is K-[4-(6-fluoro-3,4dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-2, 6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide, wherein the reduced dose is administered orally during or after a meal and is less than the dose that would be required to achieve the same values of one or more of _Cmax , AUCinf, _Tmax or ?/ _2λΖ , for this substance when administered orally to a given individual on an empty stomach.

Воплощение 77. Вещество для использования при снижении его дозы, которое вводится нуждающемуся в том человеку пероральным путем в рамках схемы лечения и является К-[4-(6-фтор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом, причем сниженная доза вводится перорально в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи, и она меньше, чем та доза, которая потребовалась бы для достижения таких же значений одного или более из показателей C_max, AUCinf, T_max или ί1/_2λΖ, для этого вещества при его пероральном введением данному индивиду натощак.Embodiment 77. A substance for use in reducing its dose, which is administered orally to a person in need as part of a treatment regimen and is K-[4-(6-fluoro-3,4dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-2, 6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide, wherein the reduced dose is administered orally from 30 minutes before a meal to 2 hours after a meal, and is less than the dose that would be required to achieve the same values of one or more more of the _Cmax , AUCinf, _Tmax or ί1/ _2λΖ indicators for this substance when administered orally to a given individual on an empty stomach.

Воплощение 78. Вещество для применения по любому из воплощений 73-77, в котором пероральное введение этого вещества человеку приводит к увеличению C_max для этого вещества у данного индивида по сравнению со значением этого показателя при пероральном приеме такого же количества этого вещества натощак.Embodiment 78. A substance for use according to any one of embodiments 73-77, wherein oral administration of the substance to a human results in an increase in the C _max for that substance in that individual compared to the value of that value when the same amount of the substance is orally administered on an empty stomach.

Воплощение 79. Вещество для применения по воплощению 78, в котором отношение значения C_max после перорального приема этого вещества по данному изобретению к значению указанного показателя после перорального приема такого же количества этого вещества натощак превышает 1,3.Embodiment 79. A substance for use according to embodiment 78, wherein the ratio of the _Cmax value after oral administration of this substance according to this invention to the value of the specified indicator after oral administration of the same amount of this substance on an empty stomach exceeds 1.3.

Воплощение 80. Вещество для применения по воплощению 78, в котором отношение значения C_max после перорального приема этого вещества по данному изобретению к значению указанного показателя после перорального приема такого же количества этого вещества натощак превышает 2.Embodiment 80. A substance for use according to embodiment 78, wherein the ratio of the _Cmax value after oral administration of this substance according to this invention to the value of the specified indicator after oral administration of the same amount of this substance on an empty stomach exceeds 2.

Воплощение 81. Вещество для применения по воплощению 78, в котором отношение значения C_max после перорального приема этого вещества по данному изобретению к значению указанного показателя после перорального приема такого же количества этого вещества натощак превышает 3.Embodiment 81. A substance for use according to embodiment 78, wherein the ratio of the _Cmax value after oral administration of this substance according to this invention to the value of the specified indicator after oral administration of the same amount of this substance on an empty stomach exceeds 3.

Воплощение 82. Вещество для применения по воплощению 78, в котором увеличение значения C_max составляет по меньшей мере 50%.Embodiment 82. The substance for use according to embodiment 78, wherein the increase in the _Cmax value is at least 50%.

Воплощение 83. Вещество для применения по воплощению 78, в котором увеличение значения C_max составляет по меньшей мере 100%.Embodiment 83. The substance for use according to embodiment 78, wherein the increase in the _Cmax value is at least 100%.

Воплощение 84. Вещество для применения по любому из воплощений 73-78, в котором пероральное введение этого вещества по данному изобретению человеку приводит к увеличению AUC_inf для этого вещества у данного индивида по сравнению со значением указанного показателя при пероральном приеме такого же количества этого вещества натощак.Embodiment 84. A substance for use according to any one of embodiments 73-78, wherein oral administration of the substance of this invention to a human results in an increase in the AUC _inf for that substance in that individual compared to the value of the indicated value when the same amount of the substance is taken orally on an empty stomach. .

Воплощение 85. Вещество для применения по воплощению 84, в котором отношение значения AUCinf после перорального приема этого вещества по данному изобретению к значению указанного показателя после перорального приема такого же количества этого вещества натощак превышает 1,3.Embodiment 85. The substance for use according to embodiment 84, wherein the ratio of the AUCinf value after oral administration of this substance according to this invention to the value of the specified indicator after oral administration of the same amount of this substance on an empty stomach exceeds 1.3.

Воплощение 86. Вещество для применения по воплощению 84, в котором отношение значения AUC_inf после перорального приема этого вещества по данному изобретению к значению указанного показателя после перорального приема такого же количества этого вещества натощак превышает 1,5.Embodiment 86. A substance for use according to embodiment 84, wherein the ratio of the AUC _inf value after oral administration of this substance according to this invention to the value of the specified indicator after oral administration of the same amount of this substance on an empty stomach exceeds 1.5.

Воплощение 87. Вещество для применения по воплощению 84, в котором отношение значения AUC_inf после перорального приема этого вещества по данному изобретению к значению указанного показателя после перорального приема такого же количества этого вещества натощак превышает 1,8.Embodiment 87. A substance for use according to embodiment 84, wherein the ratio of the AUC _inf value after oral administration of this substance according to this invention to the value of the specified indicator after oral administration of the same amount of this substance on an empty stomach exceeds 1.8.

Воплощение 88. Вещество для применения по воплощению 84, в котором увеличение значения AUCinf составляет по меньшей мере 50%.Embodiment 88. The substance for use according to embodiment 84, wherein the increase in the AUCinf value is at least 50%.

Воплощение 89. Вещество для применения по воплощению 84, в котором увеличение значения AUCinf составляет по меньшей мере 75%.Embodiment 89. A substance for use according to embodiment 84, wherein the increase in AUCinf value is at least 75%.

Воплощение 90. Вещество для применения по любому из воплощений 73-89, в котором пероральное введение человеку этого вещества по данному изобретению приводит к увеличению Tmax для этого вещества у данного индивида по сравнению со значением указанного показателя при пероральном приеме такого же количества этого вещества натощак.Embodiment 90. A substance for use according to any one of embodiments 73-89, wherein oral administration of the substance of this invention to a human results in an increase in the Tmax for that substance in that individual compared to the value of the same value when the same amount of the substance is taken orally on an empty stomach.

Воплощение 91. Вещество для применения по воплощению 90, в котором отношение значения T_max после перорального приема этого вещества по данному изобретению к значению указанного показателя после перорального приема такого же количества этого вещества натощак превышает 1,3.Embodiment 91. A substance for use according to embodiment 90, wherein the ratio of the _Tmax value after oral administration of this substance according to this invention to the value of the specified indicator after oral administration of the same amount of this substance on an empty stomach exceeds 1.3.

Воплощение 92. Вещество для применения по воплощению 90, в котором отношение значения Tmax после перорального приема этого вещества по данному изобретению к значению указанного показателя после перорального приема такого же количества этого вещества натощак превышает 1,8.Embodiment 92. A substance for use according to embodiment 90, wherein the ratio of the Tmax value after oral administration of this substance according to this invention to the value of the specified indicator after oral administration of the same amount of this substance on an empty stomach exceeds 1.8.

- 22 044821- 22 044821

Воплощение 93. Вещество для применения по воплощению 90, в котором отношение значения T_max после перорального приема этого вещества по данному изобретению к значению указанного показателя после перорального приема такого же количества этого вещества натощак превышает 2.Embodiment 93. A substance for use according to embodiment 90, wherein the ratio of the _Tmax value after oral administration of this substance according to this invention to the value of the specified indicator after oral administration of the same amount of this substance on an empty stomach exceeds 2.

Воплощение 94. Вещество для применения по воплощению 75, в котором увеличение значения T_max составляет по меньшей мере 50%.Embodiment 94. A substance for use according to embodiment 75, wherein the increase in T _max is at least 50%.

Воплощение 95. Вещество для применения по воплощению 90, в котором увеличение значения T_max составляет по меньшей мере 75%.Embodiment 95. The substance for use according to embodiment 90, wherein the increase in T _max is at least 75%.

Воплощение 96. Вещество для применения по любому из воплощений 73-95, в котором пероральное введение человеку этого вещества по данному изобретению приводит к увеличению t¹/₂λ_Z, для этого вещества у данного индивида по сравнению со значением указанного показателя при пероральном приеме такого же количества этого вещества натощак.Embodiment 96. A substance for use according to any of embodiments 73-95, in which oral administration to a person of this substance according to this invention leads to an increase in t ¹ / ₂ λ _Z for this substance in a given individual compared to the value of the specified indicator when taking it orally the same amount of this substance on an empty stomach.

Воплощение 97. Вещество для применения по воплощению 96, в котором отношение значения t¹/₂λ_Z после перорального приема вещества по данному изобретению к значению указанного показателя после перорального приема такого же количества этого вещества натощак превышает 1,2.Embodiment 97. A substance for use according to embodiment 96, wherein the ratio of the t ¹ / ₂ λ _Z value after oral administration of a substance of this invention to the value of the specified indicator after oral administration of the same amount of this substance on an empty stomach exceeds 1.2.

Воплощение 98. Вещество для применения по воплощению 96, в котором отношение значения t¹/₂λ_Z после перорального приема вещества по данному изобретению к значению указанного показателя после перорального приема такого же количества этого вещества натощак превышает 1,4.Embodiment 98. A substance for use according to embodiment 96, wherein the ratio of the t ¹ / ₂ λ _Z value after oral administration of a substance of this invention to the value of the specified indicator after oral administration of the same amount of this substance on an empty stomach exceeds 1.4.

Воплощение 99. Вещество для применения по воплощению 96, в котором увеличение значения t¹/₂λ_Z составляет по меньшей мере 20%.Embodiment 99. The substance for use according to embodiment 96, wherein the increase in t ¹ / ₂ λ _Z value is at least 20%.

Воплощение 100. Вещество для применения по воплощению 96, в котором увеличение значения t¹/₂λ_Z составляет по меньшей мере 35%.Embodiment 100. The substance for use according to embodiment 96, wherein the increase in t ¹ / ₂ λ _Z value is at least 35%.

Воплощение 101. Вещество для использования при лечении судорожного расстройства у нуждающегося в том человека, которое является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом и вводится в организм перорально, в результате чего один или более из фармакокинетических показателей для этого вещества принимает следующие значения:Embodiment 101. A substance for use in the treatment of a seizure disorder in a person in need, which is K-[4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-2,6dimethylphenyl]-3, 3-dimethylbutanamide and is administered orally into the body, as a result of which one or more of the pharmacokinetic parameters for this substance takes on the following values:

C_max=или>40 нг/мл;C _max =or>40 ng/ml;

AUC_inf=или>2500 нг-ч-мл’¹ AUC _in f=or>2500 ng-h-ml' ¹

Tmax=или>3,25 ч или t¹/_2λZ=или>130 ч.Tmax=or>3.25 h or t ¹ / _2λZ =or>130 h.

Воплощение 102. Вещество для использования при повышении пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ) у нуждающегося в том человека, которое является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил] -3,3-диметилбутанамидом и вводится в организм перорально.Embodiment 102. An agent for use in increasing the passive motor response threshold (RMT) or active motor response threshold (AMT) in a person in need that is K-[4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1H- isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide and is administered orally.

Воплощение 103. Вещество для применения по воплощению 102, в котором повышение пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ) пропорционально концентрации этого вещества в плазме крови.Embodiment 103. The substance for use according to embodiment 102, wherein the increase in the passive motor response threshold (RMT) or active motor response threshold (AMT) is proportional to the concentration of the substance in the blood plasma.

Воплощение 104. Вещество для использования при снижении кортикоспинальной или кортикальной возбудимости у нуждающегося в том человека, которое является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом и вводится в организм перорально.Embodiment 104. A substance for use in reducing corticospinal or cortical excitability in a person in need, which is K-[4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1Nisoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]- 3,3-dimethylbutanamide and is administered orally.

Воплощение 105. Вещество для применения по любому из воплощений 64-89, которое вводится человеку в количестве 2-200 мг.Embodiment 105. A substance for use according to any of embodiments 64-89, which is administered to a person in an amount of 2-200 mg.

Воплощение 106. Вещество для применения по воплощению 105, которое вводится человеку в количестве 2-100 мг.Embodiment 106. The substance for use according to embodiment 105, which is administered to a person in an amount of 2-100 mg.

Воплощение 107. Вещество для применения по воплощению 105, которое вводится человеку в количестве 5-50 мг.Embodiment 107. The substance for use according to embodiment 105, which is administered to a person in an amount of 5-50 mg.

Воплощение 108. Вещество для применения по воплощению 105, которое вводится человеку в количестве 10, 20 или 25 мг.Embodiment 108. The substance for use according to embodiment 105, which is administered to a person in an amount of 10, 20 or 25 mg.

Воплощение 109. Вещество для применения по воплощению 105, которое вводится человеку в количестве 20 мг.Embodiment 109. The substance for use according to embodiment 105, which is administered to a person in an amount of 20 mg.

Воплощение 110. Вещество для применения по любому из воплощений 64-107, которое вводится человеку в количестве по меньшей мере 20 мг.Embodiment 110. A substance for use in any one of embodiments 64-107, which is administered to a human in an amount of at least 20 mg.

Воплощение 111. Вещество для применения по любому из воплощений 64-110, которое вводится человеку в количестве 5-500 мг в сутки.Embodiment 111. A substance for use according to any of embodiments 64-110, which is administered to a person in an amount of 5-500 mg per day.

Воплощение 112. Вещество для применения по воплощению 111, которое вводится человеку в количестве 20-150 мг в сутки.Embodiment 112. A substance for use according to embodiment 111, which is administered to a person in an amount of 20-150 mg per day.

Воплощение 113. Вещество для применения по воплощению 111, которое вводится человеку в количестве 100 мг в сутки.Embodiment 113. The substance for use according to embodiment 111, which is administered to a person in an amount of 100 mg per day.

Воплощение 114. Вещество для применения по любому из воплощений 64-113, которое вводится человеку в дозе 0,05-2,0 мг/кг.Embodiment 114. A substance for use according to any of embodiments 64-113, which is administered to a person at a dose of 0.05-2.0 mg/kg.

Воплощение 115. Вещество для применения по воплощению 114, которое вводится человеку в дозе 0,1-1,0 мг/кг.Embodiment 115. A substance for use according to embodiment 114, which is administered to a person at a dose of 0.1-1.0 mg/kg.

- 23 044821- 23 044821

Воплощение 116. Вещество для применения по воплощению 114, которое вводится человеку в дозеEmbodiment 116. A substance for use according to embodiment 114, which is administered to a person in a dose

0,2-0,5 мг/кг.0.2-0.5 mg/kg.

4.4. Дополнительные пронумерованные воплощения.4.4. Additional numbered embodiments.

Воплощение 1а. Способ лечения судорожного расстройства у нуждающегося в том человека, включающий введение ему терапевтически эффективного количества соединения А пероральным путем во время или после еды.Embodiment 1a. A method of treating a seizure disorder in a person in need, comprising administering to the person a therapeutically effective amount of Compound A orally during or after a meal.

Воплощение 2а. Способ по воплощению 1а, в котором пероральное введение терапевтически эффективного количества соединения А человеку приводит к увеличению биологической доступности и степени воздействия соединения А по сравнению с этими параметрами при пероральном введении этого вещества натощак.Embodiment 2a. The method of embodiment 1a, wherein the oral administration of a therapeutically effective amount of Compound A to a human results in an increase in the bioavailability and extent of exposure of Compound A compared to those when the substance is administered orally on an empty stomach.

Воплощение 3а. Способ по воплощению 2а, в котором пероральное введение терапевтически эффективного количества соединения А человеку приводит к увеличению максимальной концентрации этого вещества в плазме крови (C_max) и степени его воздействия на организм, оцениваемому по площади под кривой концентрация-время (AUC) по сравнению с указанными показателями при пероральном введении соединения А натощак.Embodiment 3a. The method of embodiment 2a, wherein the oral administration of a therapeutically effective amount of Compound A to a human results in an increase in the maximum plasma concentration of that substance (C _max ) and the degree of its exposure to the body, assessed by the area under the concentration-time curve (AUC) compared with the indicated indicators upon oral administration of Compound A on an empty stomach.

Воплощение 4а. Способ по воплощению 3а, в котором отношение значения C_max после перорального введения терапевтически эффективного количества соединения А во время или после еды к значению указанного показателя после перорального введения терапевтически эффективного количества этого вещества натощак превышает 1,3.Embodiment 4a. The method according to embodiment 3a, wherein the ratio of the _Cmax value after oral administration of a therapeutically effective amount of compound A during or after a meal to the value of the specified value after oral administration of a therapeutically effective amount of this substance on an empty stomach exceeds 1.3.

Воплощение 5а. Способ по воплощению 3а, в котором отношение значения AUC после перорального введения терапевтически эффективного количества соединения А во время или после еды к значению указанного показателя после перорального введения терапевтически эффективного количества этого вещества натощак превышает 1,3.Embodiment 5a. The method of embodiment 3a, wherein the ratio of the AUC value after oral administration of a therapeutically effective amount of Compound A during or after a meal to the AUC value after oral administration of a therapeutically effective amount of the substance on an empty stomach is greater than 1.3.

Воплощение 6а. Способ по любому из воплощений 1а-5а, в котором терапевтически Эффективное количество соединения А составляет от около 0,05 мг/кг до около 2,0 мг/кг.Embodiment 6a. The method of any one of embodiments 1a-5a, wherein the therapeutically effective amount of compound A is from about 0.05 mg/kg to about 2.0 mg/kg.

Воплощение 7а. Способ увеличения биологической доступности и степени воздействия соединения А у человека, принимающего это вещество перорально в терапевтически эффективном количестве для лечения судорожного расстройства, причем указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения А пероральным путем во время или после еды.Embodiment 7a. A method of increasing the bioavailability and potency of Compound A in a human taking the compound orally in a therapeutically effective amount for the treatment of a seizure disorder, the method comprising administering a therapeutically effective amount of Compound A orally during or after a meal.

Воплощение 8а. Способ по воплощению 7а, в котором пероральное введение терапевтически эффективного количества соединения А приводит к увеличению максимальной концентрации этого вещества в плазме крови (Cmax) и степени его воздействия на организм, оцениваемому по площади под кривой концентрация-время (AUC) по сравнению с указанными показателями при пероральном введении соединения А натощак.Embodiment 8a. The method of embodiment 7a, wherein the oral administration of a therapeutically effective amount of Compound A results in an increase in the maximum plasma concentration of that substance (Cmax) and the degree of its exposure to the body, assessed by the area under the concentration-time curve (AUC) compared to these indicators when compound A is administered orally on an empty stomach.

Воплощение 9а. Способ по воплощению 8а, в котором отношение значения C_max после перорального введения терапевтически эффективного количества соединения А во время или после еды к значению указанного показателя после перорального введения терапевтически эффективного количества этого вещества натощак превышает 1,3.Incarnation 9a. The method according to embodiment 8a, wherein the ratio of the _Cmax value after oral administration of a therapeutically effective amount of compound A during or after a meal to the value of the specified value after oral administration of a therapeutically effective amount of this substance on an empty stomach exceeds 1.3.

Воплощение 10а. Способ по воплощению 8а, в котором отношение значения AUC после перорального введения терапевтически эффективного количества соединения А во время или после еды к значению указанного показателя после перорального введения терапевтически эффективного количества этого вещества натощак превышает 1,3.Embodiment 10a. The method of embodiment 8a, wherein the ratio of the AUC value after oral administration of a therapeutically effective amount of Compound A during or after a meal to the AUC value after oral administration of a therapeutically effective amount of the compound on an empty stomach is greater than 1.3.

Воплощение 11а. Способ по любому из воплощений 7а-10а, в котором терапевтически эффективное количество соединения А составляет от около 0,05 мг/кг до около 2,0 мг/кг.Embodiment 11a. The method of any one of embodiments 7a-10a, wherein the therapeutically effective amount of Compound A is from about 0.05 mg/kg to about 2.0 mg/kg.

5. Примеры5. Examples

Описанные ниже исследования проводились с целью определить влияние пищи (если оно имеется) на биологическую доступность и степень воздействия соединения А при его пероральном введении в организм человека. Дальнейшие исследования проводились с целью оценить эффект соединения А (если он имеется) на кортикальную возбудимость, применяя метод транскраниальной магнитной стимуляции (TMS).The studies described below were conducted to determine the effect of food (if any) on the bioavailability and exposure of Compound A when administered orally in humans. Further studies were conducted to evaluate the effect of Compound A (if present) on cortical excitability using transcranial magnetic stimulation (TMS).

5.1. Пример 1. Исследование на приматах, отличных от человека.5.1. Example 1: Non-human primate study.

Описанное ниже исследование проводилось с целью определить эффект пищи при пероральном введении соединения А приматам, отличным от человека.The study described below was conducted to determine the effect of food upon oral administration of Compound A to non-human primates.

5.1.1. Подопытные животные.5.1.1. Experimental animals.

В этом исследовании использовали макаков-крабоедов (Масаса fascicularis) из Вьетнама (n=3). На момент исследования этим трем особям было примерно по 4,5 года, масса тела составляла 4,7-5,1 кг.Cynomolgus macaques (Masaca fascicularis) from Vietnam were used in this study (n=3). At the time of the study, these three individuals were approximately 4.5 years old, with a body weight of 4.7-5.1 kg.

В течение исследования подопытные животные получали сертифицированный корм для приматов (Teklad® Certified Diet 2050C). В группе 1 трех обезьян не кормили в течение ночи и давали еду через 4 ч после введения препарата. В группе 2 те же три особи не ели в течение ночи, после чего получали корм за примерно 1 ч до введения препарата и потом через 4 ч после введения препарата. В табл. 1 представлены данные о потреблении животными предложенной пищи в группе 2.During the study, experimental animals were fed a certified primate diet (Teklad® Certified Diet 2050C). In group 1, three monkeys were fasted overnight and given food 4 h after drug administration. In group 2, the same three individuals fasted overnight and then received food approximately 1 h before drug administration and then 4 h after drug administration. In table Figure 1 presents data on the consumption of food offered by animals in group 2.

- 24 044821- 24 044821

Таблица 1Table 1

Потребление пищи в группе 2Food consumption in group 2

Группа 2 Group 2 Особь #1 Individual #1 Особь #2 Individual #2 Особь#3 Individual#3 Момент времени приема пищи¹ Meal time ¹ 8:19 8:19 8: 19 8: 19 8:19 8:19 Количество предложенных галет Number of biscuits offered 7 7 7 7 7 7 Не съеденные галеты? Uneaten biscuits? 7 7 7 7 4 4 Не съеденные бананы? (есть/нет) Uneaten bananas? (yes/no) нет No нет No нет No Не съеденный хлеб? (есть/нет) Uneaten bread? (yes/no) Частично Partially нет No нет No Момент времени оценки потребления пищи Time point of food consumption assessment 9,07 9.07 9,07 9.07 9,07 9.07 Время введения дозы препарата Time of administration of the drug dose 9,34 9.34 9,37 9.37 9,39 9.39

Асе обезьяны не ели с вечера, предшествующего введению препарата. Примерно за 1 ч до введения препарата животным давали полбанана, ломтик хлеба и половину суточной нормы галет. Регистрировали, сколько чего съедено. Через 4 ч после введения препарата животным снова давали пищу.The monkeys had not eaten since the evening before the drug was administered. Approximately 1 hour before the drug was administered, the animals were given half a banana, a slice of bread and half the daily allowance of biscuits. They recorded how much of something was eaten. 4 hours after drug administration, the animals were given food again.

5.1.2. Единицы дозирования для перорального приема.5.1.2. Oral dosage units.

Единицы дозирования для перорального введения представляли собой капсулы, содержавшие соединение А в количестве около 3 мг/кг. Капсулы заполняли утром перед введением препарата и держали при комнатной температуре вплоть до момента введения животному. Оставшиеся капсулы хранили при 20°С.The oral dosage units were capsules containing Compound A in an amount of about 3 mg/kg. Capsules were filled in the morning before drug administration and kept at room temperature until the moment of administration to the animal. The remaining capsules were stored at 20°C.

5.1.3. Введение препарата.5.1.3. Administration of the drug.

Капсулы вводили животным как можно глубже в полость рта при помощи шприца-пистолета для введения таблеток животным или видоизмененного зонда для принудительного кормления. Для обеспечения полного проглатывания капсулы после нее обезьяне в рот вводили шприцем 10 мл воды Каждая особь получала одну капсулу на прием. Одни и те же особи принимали препарат дважды с интервалом 96 ч между приемами (отмывка). (См. табл. 2.)The capsules were injected into the animals as deep as possible into the oral cavity using a syringe-gun for administering tablets to animals or a modified tube for force-feeding. To ensure complete swallowing of the capsule, 10 ml of water was injected into the monkey’s mouth with a syringe. Each individual received one capsule per dose. The same individuals took the drug twice with an interval of 96 hours between doses (washing). (See Table 2.)

Группа 1. Накануне введения препарата во второй половине дня всех обезьян взвешивали. Особь #2 сопротивлялась введению препарата. После нескольких попыток этому животному дали передышку, после чего удалось ввести препарат.Group 1. All monkeys were weighed in the afternoon before drug administration. Individual #2 resisted drug administration. After several attempts, this animal was given a break, after which the drug was administered.

Группа 2. В день введения препарата всех животных утром взвешивали. Все особи приняли препарат без приключений.Group 2. On the day of drug administration, all animals were weighed in the morning. All individuals took the drug without incident.

Таблица 2 Вводимое количество и дозы препаратаTable 2 Injected amount and dose of the drug

Группа # Group # Особь # Individual # Масса тела (кг) Body weight (kg) Введенное количество (мг) Amount administered (mg) Доза (мг/кг) Dose (mg/kg) 1 1 1 1 4,695 4.695 14,30 14.30 3,05 3.05 1 1 2 2 5,116 5.116 15,40 15.40 3,01 3.01 1 1 3 3 5,217 5.217 16,40 16.40 3,14 3.14 2 2 1 1 4,698 4,698 14,30 14.30 3,04 3.04 2 2 2 2 5,057 5.057 15,40 15.40 3,05 3.05 2 2 3 3 5,133 5.133 15,30 15.30 2,98 2.98

5.1.4. Забор крови.5.1.4. Blood collection.

У подопытных животных при помощи шприца с иглой брали образцы крови (около 2,0 мл) из большой подкожной вены бедра или латеральной подкожной вены предплечья, помещали в вакуумные пробирки, содержащие этилендиаминтетраацетат калия (K₂EDTA) и держали на влажном льду до момента отделения плазмы. Забор крови проводили в момент введения препарата (время ноль; 0,0 ч) и через 0,5; 1; 2; 4; 8; 12; 24 и 48 ч после введения препарата.From experimental animals, using a syringe with a needle, blood samples (about 2.0 ml) were taken from the great saphenous vein of the thigh or the lateral saphenous vein of the forearm, placed in vacuum tubes containing potassium ethylenediaminetetraacetate (K ₂ EDTA) and kept on wet ice until separation plasma. Blood sampling was carried out at the time of drug administration (time zero; 0.0 hours) and after 0.5; 1; 2; 4; 8; 12; 24 and 48 hours after drug administration.

- 25 044821- 25 044821

5.1.5. Обработка образцов крови.5.1.5. Processing of blood samples.

Цельную кровь помещали в пробирки с K2EDTA и центрифугировали со скоростью 3200 об/мин в течение 10 мин при температуре приблизительно 5°С. Полученные образцы плазмы делили каждый на две аликвоты и каждую аликвоту тотчас переносили в надписанную пробирку; надпись содержала номер опыта, время забора крови, идентификационный номер (ID) животного и описание образца. Одну из двух аликвот каждого образца держали при температуре -20±5°С до отправки на анализ. Другую аликвоту хранили при -20±5°С. Эритроциты утилизовали.Whole blood was placed into K2EDTA tubes and centrifuged at 3200 rpm for 10 min at approximately 5°C. The resulting plasma samples were each divided into two aliquots and each aliquot was immediately transferred to a labeled tube; the inscription contained the experiment number, time of blood sampling, identification number (ID) of the animal and description of the sample. One of two aliquots of each sample was kept at -20±5°C until sent for analysis. Another aliquot was stored at -20±5°C. The red blood cells were disposed of.

Все образцы подвергали стандартной обработке для исследования биоаналитическими методами.All samples were subjected to standard processing for research using bioanalytical methods.

5. 6. Результаты.5. 6. Results.

Таблица 3Table 3

Концентрация соединения А в плазме крови у самцов макаков-крабоедов после перорального введения соединения А в разовой дозе 3 мг/кг натощакConcentration of compound A in blood plasma in male cynomolgus monkeys after oral administration of compound A in a single dose of 3 mg/kg on an empty stomach

Группа Group Особь# Individual# Время (ч) Time (h) Концентрация (нг/мл) Concentration (ng/ml) 1 1 1 1 0 0 0 0 0,5 0.5 0 0 1 1 0 0 2 2 6,00 6.00 4 4 12,6 12.6 8 8 38,4 38.4 12 12 38,3 38.3 24 24 22,5 22.5 48 48 3,13 3.13 2 2 0 0 0 0 0,5 0.5 0 0 1 1 15,6 15.6 2 2 23,5 23.5 4 4 19,2 19.2 8 8 63,1 63.1 12 12 75,1 75.1 24 24 53,2 53.2 48 48 12,5 12.5 3 3 0 0 0 0 0,5 0.5 0 0 1 1 5,07 5.07 2 2 16,4 16.4 4 4 18,1 18.1 8 8 48,1 48.1 12 12 53,7 53.7 24 24 51,8 51.8 48 48 И,2 AND 2

- 26 044821- 26 044821

Таблица 4Table 4

Концентрация соединения А в плазме крови у самцов макаков-крабоедов после перорального введения капсулы с соединением А в дозе 3 мг/кг после едыConcentration of compound A in blood plasma in male cynomolgus monkeys after oral administration of a capsule with compound A at a dose of 3 mg/kg after a meal

Группа Group Особь # Individual # Время (ч) Time (h) Концентрация (нг/мл) Concentration (ng/ml) 1 1 1 1 0 0 0 0 0,5 0.5 0 0 1 1 1,48 1.48 2 2 И,8 I,8 4 4 34,8 34.8 8 8 50,4 50.4 12 12 48,8 48.8 24 24 24,2 24.2 48 48 4,26 4.26 2 2 0 0 0 0 0,5 0.5 1,05 1.05 1 1 1,05 1.05 2 2 0 0 4 4 19,9 19.9 8 8 52,2 52.2 12 12 67,5 67.5 24 24 61,9 61.9 48 48 16,9 16.9 3 3 0 0 0 0 0,5 0.5 0 0 1 1 1,21 1.21 2 2 И,4 I,4 4 4 78,2 78.2 8 8 63,7 63.7 12 12 42,2 42.2 24 24 48,8 48.8 48 48 13,5 13.5

Таблица 5Table 5

Сводка фармакокинетических показателей для соединения А в плазме крови у самцов макаков-крабоедов после перорального введения этого вещества в форме капсул в дозе 3 мг/кг во время или после еды (группа 2) либо натощак (группа 1)Summary of plasma pharmacokinetic parameters for compound A in male cynomolgus monkeys following oral administration of the compound in capsule form at a dose of 3 mg/kg during or after a meal (group 2) or fasting (group 1)

Время (ч) Time (h) Среднее значение (нг/мл) Average value (ng/ml) Стандартное отклонение (нг/мл) Standard Deviation (ng/ml) N N 1 1 0 0 0 0 0 0 3 3 0,5 0.5 0 0 0 0 3 3 1 1 6,89 6.89 7,96 7.96 3 3 2 2 15,3 15.3 8,8 8.8 3 3 4 4 16,6 16.6 3,54 3.54 3 3 8 8 49,9 49.9 12,4 12.4 3 3 12 12 55,7 55.7 18,5 18.5 3 3

-27044821-27044821

24 24 42,5 42.5 17,3 17.3 3 3 48 48 8,94 8.94 5,08 5.08 3 3 2 2 0 0 0 0 0 0 3 3 0,5 0.5 0,35 0.35 0,61 0.61 3 3 1 1 1,25 1.25 0,22 0.22 3 3 2 2 7,73 7.73 6,7 6.7 3 3 4 4 44,3 44.3 30,3 30.3 3 3 8 8 55,4 55.4 7,22 7.22 3 3 12 12 52,8 52.8 13,1 13.1 3 3 24 24 45 45 19,1 19.1 3 3 48 48 И,6 I,6 6,54 6.54 3 3

N - количество особей.N is the number of individuals.

Таблица 6Table 6

Сводка фармакокинетических показателей для соединения А в плазме крови у самцов макаков-крабоедов после перорального введения этого вещества в форме капсул в дозе 3 мг/кг во время или после еды (группа 2) либо натощак (группа 1)Summary of plasma pharmacokinetic parameters for compound A in male cynomolgus monkeys following oral administration of the compound in capsule form at a dose of 3 mg/kg during or after a meal (group 2) or fasting (group 1)

Группа Group Особь Individual t^z (ч) t^z (h) Ттах (ч) Ttah (h) Стах (нг/мл) Stach (ng/ml) AUClast (нг-ч-мл⁴)AUClast (ng-h-ml ⁴ ) AU Cinfobs (нг-ч-мл'¹)AU Cinfobs (ng-ch-ml' ¹ ) 1 1 1 1 9,7 9.7 8 8 38,4 38.4 869 869 913 913 2 2 — — 12 12 75,1 75.1 1940 1940 — — 3 3 — — 12 12 53,7 53.7 1650 1650 — — Среднее Average 9,7 9.7 10,7 10.7 55,7 55.7 1490 1490 913 913 SD SD — — 2,3 2.3 18,4 18.4 556 556 — — 2 2 1 1 10,1 10.1 8 8 50,4 50.4 1120 1120 1180 1180 2 2 — — 12 12 67,5 67.5 2010 2010 — — 3 3 — — 4 4 78,2 78.2 1790 1790 — — Среднее Average 10,1 10.1 8 8 65,4 65.4 1640 1640 1180 1180 SD SD — — 4 4 14 14 466 466 — —

SD - стандартное отклонение.SD - standard deviation.

5.1.7. Обсуждение.5.1.7. Discussion.

В исследовании на приматах, отличных от человека, не наблюдалось существенного влияния пищи на показатели C_max или AUC для соединения А при пероральном введении этого вещества. Данные, приведенные в таблице 5 представлены в графической форме на фиг. 1.In a study in non-human primates, there was no significant effect of food on _Cmax or AUC for Compound A when administered orally. The data given in Table 5 is presented in graphical form in Fig. 1.

5.2. Пример 2. Исследование на людях.5.2. Example 2: Human Research.

Чтобы определить влияние пищи на биологическую доступность и степень воздействия соединения А на организм человека было проведено открытое рандомизированное перекрестное исследование в двух периодах со сравнением условий приема препарата (натощак/во время или после еды), в котором приняли участие 9 здоровых взрослых некурящих мужчин и женщин (последние - только без детородного потенциала) не моложе 18 и не старше 55 лет.To determine the effect of food on the bioavailability and exposure of Compound A in humans, an open, randomized, two-period crossover study was conducted comparing dosing conditions (fasting/with or after a meal) in 9 healthy adult non-smoking men and women. (the latter - only without childbearing potential) not younger than 18 and not older than 55 years.

Данное исследование состояло из двух периодов воздействия - периода 1 и периода 2. Каждый из них продолжался 7 суток; соединение А вводили в день 1. Между этими двумя периодами был интервал (период отмывки) 10 суток. Испытуемых разделили случайным образом на две группы. В ходе периода 1 в одной группе испытуемые получали перорально препарат (соединение А) натощак, а в другой группе -такую же дозу этого вещества во время или после еды. Та группа, в которой в периоде 1 препарат давали натощак, в периоде 2 получала его во время или после еды; и наоборот.This study consisted of two exposure periods - period 1 and period 2. Each of them lasted 7 days; compound A was administered on day 1. Between these two periods there was an interval (washout period) of 10 days. The subjects were randomly divided into two groups. During Period 1, subjects in one group received an oral drug (compound A) on an empty stomach, and in the other group, the same dose of the drug was administered with or after a meal. The group that was given the drug on an empty stomach in period 1 received it during or after a meal in period 2; and vice versa.

В обоих периодах исследования в день 1 каждый испытуемый принимал перорально 20 мг соединения А (4 капсулы, содержащие по 5 мг соединения А).In both study periods, on Day 1, each subject took 20 mg of Compound A orally (4 capsules containing 5 mg of Compound A).

В том периоде, когда испытуемый принимал препарат (капсулы с соединением А) на сытый желудок, он не ел в течение ночи (по меньшей мере 10 ч), после чего получал на завтрак высококалорийную пищу с высоким содержанием жиров соответственно рекомендациям Управления по контролю качества пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США (FDA). Завтрак начинался за 30 мин и завершался за 10 мин до приема препарата. Как правило, завтрак включал 2 ломтика подсушенного хлебы со сливочным маслом, яичницу из 2 яиц, 2 кусочка бекона, 4 унции жареного картофеля и 8 унций цельного молока. После приема препарата испытуемый не ел в течение по меньшей мере 4 ч.During the period when the subject took the drug (compound A capsules) on a full stomach, he did not eat overnight (at least 10 hours), after which he received a high-calorie, high-fat meal for breakfast according to FDA recommendations. US Food, Drug and Cosmetics (FDA). Breakfast began 30 minutes before and ended 10 minutes before taking the drug. Typically, breakfast included 2 slices of toasted bread with butter, 2 scrambled eggs, 2 pieces of bacon, 4 ounces of fried potatoes and 8 ounces of whole milk. After taking the drug, the subject did not eat for at least 4 hours.

В том периоде, когда испытуемый принимал капсулы с соединением А натощак, он не ел в течение ночи (по меньшей мере 10 ч), после чего проглатывал препарат и не ел еще 4 ч. В обоих периодах испытуемым разрешалось пить воду по желанию, за исключением 1 ч до и 1 ч после приема препарата.During the period in which the subject took Compound A capsules on an empty stomach, he did not eat overnight (at least 10 hours), after which he swallowed the drug and did not eat for another 4 hours. In both periods, subjects were allowed to drink water as desired, with the exception of 1 hour before and 1 hour after taking the drug.

- 28 044821- 28 044821

У всех испытуемых брали образцы крови для определения концентрации соединения А в плазме.Blood samples were taken from all subjects to determine plasma concentrations of Compound A.

Забор крови проводился в момент приема препарата (время ноль; 0,0 ч) и через 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 3,0;Blood sampling was carried out at the time of drug administration (time zero; 0.0 hours) and after 0.5; 1.0; 1.5; 2.0; 3.0;

4,0; 6,0; 8,0; 12,0; 24,0; 32,0; 48,0 и 144,0 ч после приема препарата.4.0; 6.0; 8.0; 12.0; 24.0; 32.0; 48.0 and 144.0 hours after taking the drug.

5.2.1. Результаты.5.2.1. Results.

Данные о концентрации соединения А в плазме крови (нг/мл) у испытуемых, принимавших соединение А перорально после еды, представлены в табл. 7.Data on the concentration of compound A in blood plasma (ng/ml) in subjects who took compound A orally after meals are presented in table. 7.

Данные о концентрации соединения А в плазме крови (нг/мл) у испытуемых, принимавших соединение А перорально натощак, представлены в табл. 8.Data on the concentration of compound A in blood plasma (ng/ml) in subjects taking compound A orally on an empty stomach are presented in table. 8.

Сравнение средних значений концентрации соединения А в плазме крови (нг/мл) у испытуемых, принимавших его после еды, и у тех, кто принимал такой же препарат натощак, иллюстрируются фиг. 2.A comparison of the mean plasma concentrations of Compound A (ng/ml) between subjects who took it after a meal and those who took the same drug on an empty stomach is illustrated in FIG. 2.

Фармакокинетические показатели для соединения А у испытуемых, принимавших 20 мг этого вещества после еды, представлены в табл. 9.Pharmacokinetic parameters for compound A in subjects taking 20 mg of this substance after meals are presented in table. 9.

Фармакокинетические показатели для соединения А у испытуемых, принимавших 20 мг этого вещества натощак, представлены в табл. 10.Pharmacokinetic parameters for compound A in subjects taking 20 mg of this substance on an empty stomach are presented in Table. 10.

Таблица 7Table 7

Концентрация соединения А в плазме крови испытуемых, принимавших 20 мг этого вещества перорально после едыConcentration of compound A in the blood plasma of subjects who took 20 mg of this substance orally after meals

Номинальное время (ч) Nominal time (h) 0,00 0.00 0,50 0.50 1,0 1.0 1,5 1.5 2,0 2.0 з,о h,o 4,0 4.0 6,0 6.0 8,0 8.0 12,0 12.0 24,0 24.0 32,0 32.0 48,0 48.0 144,0 144.0 Индивид (№) Individual (No.) Период Period Условия приема Admission conditions Концентрация соединения А (нг/мл) Compound A concentration (ng/ml) 1 1 1 1 после еды after meal 0,00 0.00 0,00 0.00 1,07 1.07 6,07 6.07 23,8 23.8 57,5 57.5 60,0 60.0 31,0 31.0 22,3 22.3 14,7 14.7 И,9 I,9 11,6 11.6 8,76 8.76 5,06 5.06 2 2 2 2 после еды after meal 1,28 1.28 1,16 1.16 4,66 4.66 И,7 I,7 23,7 23.7 70,6 70.6 77,5 77.5 63,6 63.6 41,9 41.9 24,5 24.5 12,5 12.5 10,6 10.6 7,89 7.89 3,68 3.68 3 3 2 2 после еды after meal 1,71 1.71 1,56 1.56 4,59 4.59 18,7 18.7 37,2 37.2 66,1 66.1 59,7 59.7 46,3 46.3 25,6 25.6 15,6 15.6 13,5 13.5 11,3 11.3 9,54 9.54 6,15 6.15 4 4 2 2 после еды after meal 2,92 2.92 2,56 2.56 2,74 2.74 4,34 4.34 5,63 5.63 12,1 12.1 39,2 39.2 38,1 38.1 52,0 52.0 35,6 35.6 15,8 15.8 12,6 12.6 12,3 12.3 8,82 8.82 5 5 1 1 после еды after meal 0,00 0.00 0,00 0.00 7,27 7.27 22,3 22.3 24,6 24.6 58,5 58.5 52,7 52.7 44,6 44.6 33,1 33.1 24,6 24.6 14,5 14.5 10,9 10.9 8,44 8.44 3,99 3.99 6 6 2 2 после еды after meal 2,05 2.05 4,06 4.06 30,6 30.6 58,3 58.3 57,7 57.7 104 104 81,0 81.0 56,7 56.7 36,5 36.5 23,0 23.0 17,4 17.4 15,6 15.6 13,6 13.6 7,91 7.91 7 7 1 1 после еды after meal 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 3,94 3.94 46,1 46.1 39,2 39.2 33,3 33.3 22,1 22.1 17,7 17.7 10,5 10.5 8,60 8.60 6,77 6.77 5,33 5.33 8 8 2 2 после еды after meal 1,43 1.43 1,30 1.30 1,62 1.62 1,91 1.91 2,90 2.90 7,50 7.50 14,7 14.7 16,4 16.4 39,2 39.2 24,0 24.0 И,4 I,4 10,0 10.0 8,03 8.03 5,56 5.56 9 9 1 1 после еды after meal 0,00 0.00 0,00 0.00 5,89 5.89 33,3 33.3 60,6 60.6 90,3 90.3 66,7 66.7 46,4 46.4 35,3 35.3 28,0 28.0 16,9 16.9 14,6 14.6 12,5 12.5 6,89 6.89 Количество испытуемых Number of subjects 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 Среднее Average 1,04 1.04 1,18 1.18 6,49 6.49 17,4 17.4 26,7 26.7 57,0 57.0 54,5 54.5 41,8 41.8 34,2 34.2 23,1 23.1 13,8 13.8 11,8 11.8 9,76 9.76 5,93 5.93 Стандартное отклонение Standard deviation 1,09 1.09 1,41 1.41 9,34 9.34 18,8 18.8 21,7 21.7 32,0 32.0 20,9 20.9 14,1 14.1 9,82 9.82 6,53 6.53 2,48 2.48 2,21 2.21 2,42 2.42 1,71 1.71 Стандартная ошибка Standard error 0,36 0.36 0,47 0.47 з,и h,i 6,26 6.26 7,24 7.24 10,7 10.7 6,97 6.97 4,71 4.71 3,27 3.27 2,18 2.18 0,83 0.83 0,74 0.74 0,81 0.81 0,57 0.57 Минимальное значение Minimum value 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 2,90 2.90 7,50 7.50 14,7 14.7 16,4 16.4 22,1 22.1 14,7 14.7 10,5 10.5 8,60 8.60 6,77 6.77 3,68 3.68 Медианное значение Median value 1,28 1.28 1,16 1.16 4,59 4.59 И,7 I,7 23,8 23.8 58,5 58.5 59,7 59.7 44,6 44.6 35,3 35.3 24,0 24.0 13,5 13.5 и,з from 8,76 8.76 5,56 5.56 Максимальное значение Maximum value 2,92 2.92 4,06 4.06 30,6 30.6 58,3 58.3 60,6 60.6 104 104 81,0 81.0 63,6 63.6 52,0 52.0 35,6 35.6 17,4 17.4 15,6 15.6 13,6 13.6 8,82 8.82 Среднее геометрическое Geometric mean 17,0 17.0 44,0 44.0 49,5 49.5 39,3 39.3 33,0 33.0 22,3 22.3 13,6 13.6 И,6 I,6 9,50 9.50 5,72 5.72 Коэффициент вариации (%) The coefficient of variation (%) 166 166 ИЗ FROM 56,1 56.1 41,7 41.7 29,9 29.9 29,1 29.1 18,1 18.1 18,6 18.6 24,6 24.6 29,7 29.7 среднего геометрического geometric mean

- 29 044821- 29 044821

Таблица 8Table 8

Концентрация соединения А в плазме крови испытуемых, принимавших 20 мг этого вещества перорально натощакConcentration of compound A in the blood plasma of subjects who took 20 mg of this substance orally on an empty stomach

Номинальное время (ч) Nominal time (h) 0,00 0.00 0,50 0.50 1,00 1.00 1,50 1.50 2,00 2.00 3,00 3.00 4,00 4.00 6,00 6.00 8,00 8.00 12,0 12.0 24,0 24.0 32,0 32.0 48,0 48.0 144,0 144.0 Индивид (№) Individual (No.) Период Period Условия приема Admission conditions Концентрация соединения А (нг/мл) Compound A concentration (ng/ml) 1 1 2 2 натощак on an empty stomach 2,05 2.05 4,02 4.02 ЮЛ Legal entity 14,5 14.5 13,8 13.8 9,72 9.72 8,27 8.27 6,15 6.15 5,75 5.75 7,65 7.65 11,7 11.7 9,37 9.37 8,66 8.66 4,24 4.24 2 2 1 1 натощак on an empty stomach 0,00 0.00 0,00 0.00 10,7 10.7 12,7 12.7 11,7 11.7 8,61 8.61 8,03 8.03 5,08 5.08 6,08 6.08 9,05 9.05 8,87 8.87 10,8 10.8 6,42 6.42 1,95 1.95 3 3 1 1 натощак on an empty stomach 0,00 0.00 0,00 0.00 4,66 4.66 9,21 9.21 10,9 10.9 10,6 10.6 6,93 6.93 3,75 3.75 3,62 3.62 4,28 4.28 4,28 4.28 5,67 5.67 4,74 4.74 2,64 2.64 4 4 1 1 натощак on an empty stomach 0,00 0.00 0,00 0.00 33,3 33.3 37,1 37.1 29,8 29.8 21,4 21.4 15,6 15.6 10,2 10.2 8,32 8.32 8,62 8.62 9,53 9.53 7,60 7.60 7,14 7.14 4,21 4.21 5 5 2 2 натощак on an empty stomach 1,82 1.82 2,47 2.47 17,4 17.4 И,6 I,6 13,9 13.9 И,1 I,1 10,5 10.5 8,59 8.59 8,97 8.97 8,78 8.78 9,83 9.83 8,81 8.81 8,19 8.19 3,09 3.09 6 6 1 1 натощак on an empty stomach 0,00 0.00 0,00 0.00 12,3 12.3 15,7 15.7 19,8 19.8 22,4 22.4 17,6 17.6 9,46 9.46 7,26 7.26 6,25 6.25 И,2 AND 2 9,30 9.30 8,80 8.80 3,16 3.16 7 7 2 2 натощак on an empty stomach 4,45 4.45 4,48 4.48 10,3 10.3 15,6 15.6 16,2 16.2 16,0 16.0 15,4 15.4 9,35 9.35 8,65 8.65 Ю,1 Yu, 1 12,3 12.3 12,0 12.0 Ю,1 Yu, 1 - - 8 8 1 1 натощак on an empty stomach 0,00 0.00 0,00 0.00 8,24 8.24 9,62 9.62 10,2 10.2 8,21 8.21 7,10 7.10 4,16 4.16 3,71 3.71 2,71 2.71 6,09 6.09 5,09 5.09 4,42 4.42 2,06 2.06 9 9 2 2 натощак on an empty stomach 2,44 2.44 2,96 2.96 7,62 7.62 И,9 I,9 21,1 21.1 15,8 15.8 18,0 18.0 12,7 12.7 9,97 9.97 13,2 13.2 13,0 13.0 и,з from 12,1 12.1 5,91 5.91 Количество испытуемых Number of subjects 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 8 8 Среднее Average 1,20 1.20 1,55 1.55 12,7 12.7 15,3 15.3 16,4 16.4 13,8 13.8 П,9 P,9 7,72 7.72 6,93 6.93 7,85 7.85 9,64 9.64 8,88 8.88 7,84 7.84 3,41 3.41 Стандартное отклонение Standard deviation 1,60 1.60 1,92 1.92 8,47 8.47 8,50 8.50 6,30 6.30 5,40 5.40 4,66 4.66 3,07 3.07 2,29 2.29 3,13 3.13 2,89 2.89 2,40 2.40 2,47 2.47 1,33 1.33 Стандартная ошибка Standard error 0,532 0.532 0,640 0.640 2,82 2.82 2,83 2.83 2,10 2.10 1,80 1.80 1,55 1.55 1,02 1.02 0,762 0.762 1,04 1.04 0,965 0.965 0,799 0.799 0,823 0.823 0,468 0.468 Минимальное значение Minimum value 0,00 0.00 0,00 0.00 4,66 4.66 9,21 9.21 10,2 10.2 8,21 8.21 6,93 6.93 3,75 3.75 3,62 3.62 2,71 2.71 4,28 4.28 5,09 5.09 4,42 4.42 1,95 1.95 Медианное значение Median value 0,00 0.00 0,00 0.00 10,3 10.3 12,7 12.7 13,9 13.9 И,1 I,1 10,5 10.5 8,59 8.59 7,26 7.26 8,62 8.62 9,83 9.83 9,30 9.30 8,19 8.19 3,13 3.13 Максимальное значение Maximum value 4,45 4.45 4,48 4.48 33,3 33.3 37,1 37.1 29,8 29.8 22,4 22.4 18,0 18.0 12,7 12.7 9,97 9.97 13,2 13.2 13,0 13.0 12,0 12.0 12,1 12.1 5,91 5.91 Среднее геометрическое Geometric mean и,о and about 14,0 14.0 15,5 15.5 12,9 12.9 И,1 I,1 7,14 7.14 6,54 6.54 7,18 7.18 9,16 9.16 8,56 8.56 7,48 7.48 3,20 3.20 Коэффициент вариации (%) среднего геометрического Coefficient of variation (%) of geometric mean 59,4 59.4 43,1 43.1 36,3 36.3 39,4 39.4 41,7 41.7 45,2 45.2 38,7 38.7 51,1 51.1 37,7 37.7 30,6 30.6 34,3 34.3 39,4 39.4

Таблица 9Table 9

Фармакокинетические показатели у испытуемых, принимавших 20 мг соединения А перорально после едыPharmacokinetic parameters in subjects taking 20 mg of Compound A orally after meals

Индивид # Individual # Период Period Условия приема Admission conditions Tmax (ч) Tmax (h) Стах (нг/мл) Stach (ng/ml) AUClast (нг/) AUClast (ng/) AUCinf (нг-ч-мл'¹)AUCinf (ng-h-ml' ¹ ) %AUCext (%) %AUCext (%) t^z (ч) t^z (h) После еды After meal 1 1 после еды after meal 4,00 4.00 60,0 60.0 1410 1410 2130 2130 33,9 33.9 98,7 98.7 2 2 после еды after meal 4,00 4.00 77,5 77.5 1530 1530 1950 1950 21,2 21.2 77,7 77.7 2 2 после еды after meal 3,00 3.00 66,1 66.1 1590 1590 2790 2790 43,0 43.0 135 135 2 2 после еды after meal 8,00 8.00 52,0 52.0 2020 2020 4710 4710 57,1 57.1 211 211 1 1 после еды after meal 3,00 3.00 58,5 58.5 1500 1500 1960 1960 23,7 23.7 80,9 80.9 2 2 после еды after meal 3,00 3.00 104 104 2230 2230 3560 3560 37,5 37.5 117 117 1 1 после еды after meal 3,00 3.00 46,1 46.1 1230 1230 2690 2690 54,3 54.3 190 190 2 2 после еды after meal 8,00 8.00 39,2 39.2 1330 1330 2500 2500 46,9 46.9 146 146 1 1 после еды after meal 3,00 3.00 90,3 90.3 2050 2050 3110 3110 33,9 33.9 106 106 Среднее Average 4,33 4.33 66,0 66.0 1650 1650 2820 2820 39,1 39.1 129 129 Стандартная ошибка Standard error 0,707 0.707 7,04 7.04 119 119 296 296 4,16 4.16 15,5 15.5 Минимальное значение Minimum value 3,00 3.00 39,2 39.2 1230 1230 1950 1950 21,2 21.2 77,7 77.7 Медианное значение Median value 3,00 3.00 60,0 60.0 1530 1530 2690 2690 37,5 37.5 117 117 Максимальное значение Maximum value 8,00 8.00 104 104 2230 2230 4710 4710 57,1 57.1 211 211 Среднее геометрическое Geometric mean 3,98 3.98 63,1 63.1 1620 1620 2710 2710 37,2 37.2 122 122

- 30 044821- 30 044821

Таблица 10Table 10

Фармакокинетические показатели у испытуемых, принимавших 20 мг соединения А перорально натощакPharmacokinetic parameters in subjects taking 20 mg of Compound A orally on an empty stomach

Индивид # Individual # Период Period Условия приема Admission conditions Tmax (ч) Tmax (h) Стах (нг/мл) Stach (ng/ml) AUClast нг-ч-мл⁴)AUClast ng-h-ml ⁴ ) AUCinf (нг-ч-мл⁴)AUCinf (ng-h-ml ⁴ ) %AUC_ext (%)%AUC _ext (%) ΐ%λζ (ч) ΐ%λζ (h) 1 1 2 2 натощак on an empty stomach 1,50 1.50 14,5 14.5 1060 1060 1640 1640 35,8 35.8 96,2 96.2 2 2 1 1 натощак on an empty stomach 1,50 1.50 12,7 12.7 816 816 960 960 15,0 15.0 51,1 51.1 3 3 1 1 натощак on an empty stomach 2,00 2.00 10,9 10.9 593 593 995 995 40,4 40.4 105 105 4 4 1 1 натощак on an empty stomach 1,50 1.50 37,1 37.1 1010 1010 1800 1800 43,7 43.7 129 129 5 5 2 2 натощак on an empty stomach 1,00 1.00 17,4 17.4 979 979 1300 1300 24,7 24.7 72,1 72.1 6 6 1 1 натощак on an empty stomach 3,00 3.00 22,4 22.4 1040 1040 1350 1350 22,9 22.9 67,7 67.7 7 7 2 2 натощак on an empty stomach 2,00 2.00 16,2 16.2 541 541 1720 1720 68,5 68.5 80,8 80.8 8 8 1 1 натощак on an empty stomach 2,00 2.00 10,2 10.2 547 547 803 803 31,9 31.9 86,3 86.3 9 9 2 2 натощак on an empty stomach 2,00 2.00 21,1 21.1 1460 1460 2410 2410 39,5 39.5 111 111 Среднее Average 1,83 1.83 18,1 18.1 894 894 1440 1440 35,8 35.8 89,0 89.0 Стандартная ошибка Standard error 0,10 0.10 2,76 2.76 101 101 169 169 5,14 5.14 8,09 8.09 Минимальное значение Minimum value 1,00 1.00 10,2 10.2 541 541 803 803 15,0 15.0 51,1 51.1 Медианное значение Median value 2,00 2.00 16,2 16.2 979 979 1350 1350 35,8 35.8 86,3 86.3 Максимальное значение Maximum value 3,00 3.00 37,1 37.1 1460 1460 2410 2410 68,5 68.5 129 129 Среднее геометрическое Geometric mean 1,76 1.76 16,7 16.7 848 848 1370 1370 33,0 33.0 85,9 85.9

Как свидетельствуют полученные в этом исследовании фармакокинетические данные, биологическая доступность и степень воздействия на организм для соединения А значительно возрастали, когда это вещество вводили перорально после еды, по сравнению с приемом натощак. Такой результат трудно было ожидать, исходя из аналогичных экспериментов с другими приматами (не Homo sapiens), результаты которых, представленные выше в примере 1, не показали никакого эффекта пищи.As evidenced by the pharmacokinetic data obtained in this study, the bioavailability and exposure of Compound A was significantly increased when the compound was administered orally after a meal compared to when administered on an empty stomach. This result would not have been expected based on similar experiments with other non-Homo sapiens primates, the results of which, presented in Example 1 above, showed no effect of food.

5.3. Пример 3. Исследование действия однократных и многокартных нарастающих доз соединения А на людях.5.3. Example 3. Study of the effect of single and multicardial increasing doses of compound A in humans.

Первое исследование действия соединения А с участием людей было проведено с целью оценить безопасность, переносимость и фармакокинетику этого вещества при пероральном приеме в однократных и многократных нарастающих дозах (SAD и MAD соответственно).The first human study of Compound A was conducted to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of this compound when administered orally in single and multiple ascending doses (SAD and MAD, respectively).

5.3.1. Методы.5.3.1. Methods.

В фазе однократного введения (SAD) 32 здоровых добровольца были случайным образом разделены (соотношение рандомизации 3:1) на две группы: в одной группе испытуемые принимали соединение А перорально в нарастающей дозе (5, 15, 20, 25 или 30 мг), а в другой - плацебо. В этом исследовании был предусмотрен адаптивный план. В когорте по перекрестному плану оценки эффекта пищи (N=10) испытуемые получали однократную дозу 20 мг. Также в подгруппе из 8 испытуемых мужского пола определяли кортикальную возбудимость методом транскраниальной магнитной стимуляции (TMS) (см. примеры 4 и 5).In the single-dose phase (SAD), 32 healthy volunteers were randomized (3:1 randomization ratio) into two groups: one group received compound A orally at an ascending dose (5, 15, 20, 25, or 30 mg) and in the other - a placebo. This study employed an adaptive design. In a crossover food effect design cohort (N=10), subjects received a single dose of 20 mg. Also, in a subgroup of 8 male subjects, cortical excitability was determined by transcranial magnetic stimulation (TMS) (see examples 4 and 5).

Оценивали эффект многократного перорального приема соединения А (по 15 мг один раз в сутки) натощак (на протяжении 7 суток) и после еды (на протяжении 10 суток). Также определяли эффект многократного приема соединения А по 25 мг один раз в сутки после еды на протяжении 10 суток.The effect of repeated oral administration of compound A (15 mg once daily) on an empty stomach (for 7 days) and after meals (for 10 days) was assessed. The effect of repeated administration of compound A at 25 mg once daily after meals for 10 days was also determined.

Соединение А испытуемые получали в форме капсул с немедленным высвобождением содержимого. Во всех когортах брали серийные образцы плазмы крови для определения фармакокинетических показателей. Оценка безопасности в ходе всего исследования включала отслеживание негативных явлений (АЕ), проведение клинических лабораторных анализов, определение основных показателей состояния организма, электрокардиографию, физикальное обследование и оценку по шкале выраженности суицидальных тенденций Колумбийского университета.Subjects received Compound A in the form of immediate release capsules. In all cohorts, serial plasma samples were collected to determine pharmacokinetic parameters. Safety assessments throughout the study included adverse event monitoring (AEs), clinical laboratory tests, vital signs, electrocardiography, physical examination, and the Columbia University Suicidality Scale.

5.3.2. Фармакокинетика.5.3.2. Pharmacokinetics.

При введении соединения А раз в день фармакокинетический профиль характеризовался низким отношением пикового действия к остаточному. При введении натощак степень воздействия соединения А была меньше пропорционального дозе, причем поглощение соединения А увеличивалось под влиянием пищи (AUCinf возрастала приблизительно в 1,8 раза). При многократном введении соединения А перорально после еды степень его воздействия возрастала пропорционально дозе. На 6-е - 9-е сутки достигалось явное стационарное состояние, судя по тому, что 90% доверительный интервал (CI) для соотношения экспозиции препарата (AUC) в последовательные дни составлял 0,8-1,25.When Compound A was administered once daily, the pharmacokinetic profile was characterized by a low peak to trough ratio. When administered in the fasted state, the effect of Compound A was less dose proportional, with Compound A absorption being increased by food (AUCinf increased approximately 1.8-fold). When Compound A was administered repeatedly orally after meals, the effect increased proportionally to the dose. A clear steady-state was achieved between days 6 and 9, as the 90% confidence interval (CI) for the drug exposure ratio (AUC) on consecutive days was 0.8-1.25.

- 31 044821- 31 044821

Таблица 11Table 11

Фармакокинетические показатели в плазме крови (среднее ± SD) для когорты однократного приема в нарастающих дозах (SAD)Plasma pharmacokinetic parameters (mean ± SD) for the single ascending dose (SAD) cohort

Показатель Index Соединение А 5 мг^а (N=3)Compound A 5 mg ^a (N=3) Соединение А 15 мг^а (N=3)Compound A 15 mg ^a (N=3) Соединение А 20 мг^а (N=6)Compound A 20 mg ^a (N=6) Соединение А 25 мг^ь (N=6)Compound A 25 mg ^b (N=6) Соединение А 30 мг^а (N=6)Compound A 30 mg ^a (N=6) Tmax (ч) Tmax (h) 3,17 ±2,47 3.17 ±2.47 4,50 ± 2,60 4.50 ± 2.60 3,69 ±2,05 3.69 ±2.05 4,51 ± 1,22 4.51 ± 1.22 3,17 ± 1,48 3.17 ± 1.48 Стах (нг/мл) Stach (ng/ml) 7,13 ±6,12 7.13 ±6.12 27,3 ± 11,1 27.3 ± 11.1 31,5 ±21,1 31.5 ±21.1 45,8 ± 14,3 45.8 ± 14.3 35,5 ±33,5 35.5 ±33.5 Т1/2 (h) T1/2 (h) 49,2 ±31,1 49.2 ±31.1 41,9 ± 31,1 41.9 ± 31.1 48,9 ± 14,7 48.9 ± 14.7 97,2 ± 18,0 97.2 ± 18.0 63,4 ± 28,2 63.4 ± 28.2 AUCo-24 (нг-ч-мл⁴)AUCo-24 (ng-h-ml ⁴ ) 74,6 ± 50,5 74.6 ± 50.5 328±141 328±141 376 ±220 376 ±220 482±130 482±130 369 ±219 369 ±219 AUCo-t (нг-ч-мл⁴)^с AUCo-t (ng-h-ml ⁴ ) ^s 91,3 ± 54,2 91.3 ± 54.2 397±166 397±166 709 ±337 709 ±337 1470 ±270 1470 ±270 837 ±280 837 ±280

а Испытуемый не ел 8 ч до и 1 ч после приема препарата.a The subject did not eat 8 hours before and 1 hour after taking the drug.

Эа 30 мин до приема препарата испытуемый съедал стандартный завтрак, после приема препарата не ел 4 ч.The subject ate a standard breakfast 30 minutes before taking the drug, and did not eat for 4 hours after taking the drug.

^ctL_ast=32 ч в когортах с дозой 5 и 15 мг; 72 ч в когортах с дозой 20 и 30 мг; 146 ч в когорте с дозой 25 мг. ^c tL _a st=32 hours in the 5 and 15 mg dose cohorts; 72 hours in the 20 and 30 mg dose cohorts; 146 hours in the 25 mg dose cohort.

SD - стандартное отклонение.SD - standard deviation.

Таблица 12Table 12

Фармакокинетические показатели в плазме крови (среднее ± SD) для когорты многократных нарастающих доз (MAD)Plasma pharmacokinetic parameters (mean ± SD) for the multiple ascending dose (MAD) cohort

Показатель Index Соединение A 15 мг раз в день натощак^а (N=6)Compound A 15 mg once daily on ^an empty stomach (N=6) Соединение А 15 мг после еды^а (N=6)Compound A 15 mg after meal ^a (N=6) Соединение А 25 мг раз в день после еды^а (N=6)Compound A 25 mg once daily after ^meals (N=6) День Day День 1 Day 1 День 7 Day 7 День 1 Day 1 День 10 Day 10 День 1 Day 1 День 10 Day 10 Tmax (h) Tmax(h) 2,68 ± 1,15 2.68 ± 1.15 2,69 ± 1,19 2.69 ± 1.19 4,37 ± 1,85 4.37 ± 1.85 3,69 ± 0,506 3.69 ± 0.506 4,38 ± 1,86 4.38 ± 1.86 4,99 ± 1,69 4.99 ± 1.69 Стах (ng/mL) Stakh (ng/mL) 10,5 ± 2,01 10.5 ± 2.01 45,1 ± 11,4 45.1 ± 11.4 35,9 ± И,9 35.9 ± I.9 60,8 ± 11,2 60.8 ± 11.2 49,6 ± 15,7 49.6 ± 15.7 96,7 ± 8,6 96.7 ± 8.6 Ti/2 (h) Ti/2(h) — — 167 ±36,8 167 ±36.8 — — 239±179 239±179 — — 218 ±136 218 ±136 AUCo-24 (нг-ч-мл⁴)AUCo-24 (ng-h-ml ⁴ ) 125 ± 32,9 125 ± 32.9 757 ±200 757 ±200 353 ±105 353 ±105 1020 ±246 1020 ±246 592± 133 592± 133 1720± 198 1720± 198 AUCo-t (нг-ч-мл¹)AUCo-t (ng-h-ml ¹ ) — — 4260 ±992 4260 ±992 — — 4950 ± 1250 4950 ± 1250 — — 8010 ± 1520 8010 ± 1520

^аВ дни 1 и 7 испытуемый не ел 8 ч до и 4 ч после приема препарата, в дни 2-6 испытуемый не ел 8 ч до и 1 ч после приема препарата ^a On days 1 and 7, the subject did not eat for 8 hours before and 4 hours after taking the drug; on days 2-6, the subject did not eat for 8 hours before and 1 hour after taking the drug.

Эа 30 мин до приема препарата испытуемый съедал стандартный завтрак, после приема препарата не ел 4 ч.The subject ate a standard breakfast 30 minutes before taking the drug, and did not eat for 4 hours after taking the drug.

SD - стандартное отклонение.SD - standard deviation.

5.3.3. Безопасность.5.3.3. Safety.

Как однократное, так и многократное введение соединения А испытуемые переносили хорошо при Cmax до 104 нг/мл (при однократном введении) и 107 нг/мл (при многократном введении). Имевшие место негативные явления в большинстве своем были умеренно или слабо выраженными и проходили сами по себе; эти проявления были сходны с негативными эффектами противоэпилептических лекарств того же типа, что и соединение А (например, головокружение, седативный эффект). Не отмечалось тяжелых побочных эффектов, не было случаев смерти, клинически значимых изменений электрокардиограммы иди отклонений от нормы в результатах лабораторных анализов.Both single and multiple administrations of compound A were well tolerated by subjects with Cmax up to 104 ng/ml (with a single administration) and 107 ng/ml (with multiple administrations). The negative phenomena that took place were mostly moderate or mild and went away on their own; these effects were similar to the negative effects of antiepileptic drugs of the same type as Compound A (eg, dizziness, sedation). There were no serious side effects, no deaths, no clinically significant changes in the electrocardiogram, or abnormal laboratory test results.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение А безопасно и хорошо переносится при исследованных дозах (до 30 мг при однократном введении и до 25 мг один раз в сутки при многократном введении).The results obtained indicate that Compound A is safe and well tolerated at the doses studied (up to 30 mg for a single dose and up to 25 mg once daily for multiple doses).

Наблюдавшийся фармакокинетический профиль (включая период эффективной полужизни>24 ч) указывает на предпочтительность схемы введения соединения А один раз в сутки в форме препарата с немедленным высвобождением, обеспечивающей достижение стационарного состояния через неделю приема, причем нет необходимости в титровании.The observed pharmacokinetic profile (including an effective half-life of >24 hours) indicates the preference for a once-daily, immediate-release formulation of Compound A to achieve steady-state after one week of dosing without the need for titration.

5.4. Пример 4. Пилотное исследование с применением транскраниальной магнитной стимуляции.5.4. Example 4: Pilot study using transcranial magnetic stimulation.

Транскраниальная магнитная стимуляция (TMS) в сочетании с электромиографией (EMG) и электроэнцефалографией (EEG) позволяет определить пассивный и активный пороги моторного ответа (RMT/AMT) и TMS-вызванные потенциалы головного мозга (ТЕР), а эти данные говорят о влиянии лекарства на кортико-спинальную и кортикальную возбудимость. Некоторые противоэпилептические лекарства, как было показано, вызывают значительное увеличение пассивного порога моторного ответа и влияют на вызванные магнитной стимуляцией потенциалы, что указывает на сдвиг в сторону кортикоспинального/кортикального торможения.Transcranial magnetic stimulation (TMS) in combination with electromyography (EMG) and electroencephalography (EEG) allows the determination of passive and active motor response thresholds (RMT/AMT) and TMS-evoked brain potentials (TEP), and these data indicate the effect of the drug on corticospinal and cortical excitability. Some antiepileptic drugs have been shown to cause significant increases in passive motor response thresholds and affect magnetic stimulation-evoked potentials, indicating a shift toward corticospinal/cortical inhibition.

В пилотном исследовании применяли метод TMS для того, чтобы неинвазивным путем определить, влияет ли соединение А (в дозах 10, 15 и 20 мг) на кортикальную возбудимость. Это исследование долж- 32 044821 но было дать информацию для расчета размера выборки в более обширном рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании эффекта соединения А с плацебо-контролем и применением методаA pilot study used TMS to non-invasively determine whether Compound A (at doses of 10, 15 and 20 mg) affected cortical excitability. This study was intended to inform sample size calculations in a larger randomized, double-blind, crossover study of the effect of Compound A with placebo control and method

TMS (N=20).TMS (N=20).

5.4.1. Методы.5.4.1. Methods.

В это открытое пилотное исследование с применением метода TMS взяли восемь здоровых мужчин-правшей в возрасте 21-35 лет с массой тела 62,4-95,4 кг, которые участвовали в фазе 1 первого исследования эффекта перорального введения соединения А с участием людей. Перед тем, как испытуемый принимал соединение А, и через 2 и 4 ч после этого регистрировали пассивный порог моторного ответа, вызванные потенциалы и электроэнцефалограмму. Делали спектральный анализ электроэнцефалограммы в состоянии покоя Для того, чтобы определить влияние соединения А на амплитуду TMS-вызванных потенциалов, проводили анализ эксперимента с односубъектным дизайном с использованием t-критерия применительно к множеству независимых выборок. Для кластерного анализа использовали множественные сравнения и перестановочный критерий.This open-label TMS pilot study recruited eight healthy, right-handed men aged 21–35 years, weighing 62.4–95.4 kg, who were participating in the first phase 1 human study of the effect of oral administration of Compound A. Before the subject took compound A, and 2 and 4 hours after this, the passive motor response threshold, evoked potentials and electroencephalogram were recorded. Spectral analysis of the resting electroencephalogram was performed. To determine the effect of Compound A on the amplitude of TMS-evoked potentials, a single-subject design was analyzed using a multiple independent samples t test. Multiple comparisons and permutation tests were used for cluster analysis.

5.4.2. Результаты.5.4.2. Results.

Через 4 ч после приема 20 мг соединения А (С_{в плазме}=50±10 нг/мл) наблюдалось уменьшение амплитуды длиннолатентных (поздних) потенциалов, вызванных магнитной стимуляцией (например, пиков на 180-й миллисекунду (Р180) после стимула 1,92±0,03 мкВ; р<0,01; N=3). В дозах 10 мг (N=2) и 15 мг (N=3) при средней концентрации в плазме крови 23,1 нг/мл и 36,3 нг/мл соответственно соединение А не вызывало через 4 ч после стимуляции значительных и стойких изменений TMS-вызванных потенциалов. При дозе соединения А 20 мг через 4 ч после стимуляции пассивный порог (RMT) моторного ответа возрастал на 4,3±0<6% по сравнению с исходным уровнем (стендовый доклад 3.282) и на электроэнцефалограмме в состоянии покоя увеличивалась мощность осцилляции в тета-диапазоне. Доза 20 мг соединения А была выбрана для перекрестного исследования двойным слепым методом при плацебо-контроле с использованием транскраниальной магнитной стимуляции.4 hours after administration of 20 mg of compound A ( _plasma C = 50 ± 10 ng/ml), a decrease in the amplitude of long-latency (late) potentials evoked by magnetic stimulation was observed (for example, peaks at the 180th millisecond (P180) after the stimulus 1.92 ±0.03 µV; p<0.01; N=3). At doses of 10 mg (N=2) and 15 mg (N=3) with an average plasma concentration of 23.1 ng/ml and 36.3 ng/ml, respectively, compound A did not cause significant and persistent changes 4 hours after stimulation TMS-evoked potentials. At a dose of compound A of 20 mg 4 hours after stimulation, the passive threshold (RMT) of the motor response increased by 4.3 ± 0 < 6% compared to the initial level (poster presentation 3.282) and the power of oscillations in theta increased on the electroencephalogram at rest. range. A dose of 20 mg of Compound A was selected for a double-blind, placebo-controlled crossover study using transcranial magnetic stimulation.

На фиг. 3 можно видеть, что соединение А вызывает увеличение порогов моторного ответа (но не короткоинтервального внутрикоркового торможения (SICI)), определяемых путем транскраниальной магнитной стимуляции в сочетании с электромиографией (TMS/EMG). Черные столбики соответствуют эффекту (изменению величины порога по сравнению с исходным значением, выраженное как доля в процентах от максимально возможного выхода магнитного стимулятора; среднее значение ± стандартная ошибка среднего) через 2 ч после приема препарата, серые - через 4 ч. При дозе 10 мг N=2; при дозе 15 мг N=3. В дозе 10 мг соединение А не вызывало изменения активного порога моторного ответа. При дозе 10 мг N=2; при дозах 15 и 20 мг N=3).In fig. 3 it can be seen that compound A causes an increase in motor response thresholds (but not short interval intracortical inhibition (SICI)) determined by transcranial magnetic stimulation combined with electromyography (TMS/EMG). Black bars correspond to the effect (change in threshold value compared to the initial value, expressed as a percentage of the maximum possible output of the magnetic stimulator; mean value ± standard error of the mean) 2 hours after dosing, gray bars - after 4 hours. At a dose of 10 mg N=2; at a dose of 15 mg N=3. At a dose of 10 mg, compound A did not cause a change in the active threshold of the motor response. At a dose of 10 mg N=2; at doses of 15 and 20 mg N=3).

5.5. Пример 5. Перекрестное исследование с использованием транскраниальной магнитной стимуляции.5.5. Example 5: Crossover study using transcranial magnetic stimulation.

В рандомизированном исследовании двойным слепым методом при плацебо-контроле с использованием транскраниальной магнитной стимуляции изучали безопасность, переносимость, фармакокинетику и фармакодинамику однократного введения соединения А у здоровых мужчин-правшей.A randomized, double-blind, placebo-controlled study using transcranial magnetic stimulation examined the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of Compound A in healthy right-handed men.

Целью исследования было 1) оценить безопасность и переносимость, а также определить фармакокинетические показатели для соединения А при его однократном пероральном введении у здоровых мужчин; 2) охарактеризовать эффекты соединения А на основании данных о кортикальной возбудимости, полученных путем применения метода транскраниальной стимуляции в сочетании с электроэнцефалографией и электромиографией, в сравнении с плацебо.The objectives of the study were 1) to evaluate the safety and tolerability, and to determine the pharmacokinetic parameters for compound A when administered a single oral dose in healthy men; 2) characterize the effects of compound A based on cortical excitability data obtained by using transcranial stimulation in combination with electroencephalography and electromyography, in comparison with placebo.

В этом исследовании участвовали 20 здоровых мужчин-правшей, которых случайным образом разделили на группы (соотношение рандомизации 1:1). В День 1 в одной группе испытуемые принимали один раз 20 мг соединение А, в другой плацебо. Затем в день 7 тем, кто принимал препарат, давали плацебо и наоборот (перекрестное исследование).This study involved 20 healthy right-handed men who were randomly assigned to groups (randomization ratio 1:1). On Day 1, subjects in one group took a single dose of 20 mg of Compound A, and in the other, placebo. Then on day 7, those taking the drug were given a placebo and vice versa (crossover study).

Испытуемых начинали отбирать за 27 суток до дня 1. Для периода 1 исследования отобранных индивидов приглашали в место проведения исследования, где они получали препарат (соединение А либо плацебо) в день 1, а в день 2 уходили. Затем следовал период отмывки продолжительностью 6 суток, после чего для периода 2 исследования тех же испытуемых опять приглашали в лабораторию и в день 7 давали им препарат или плацебо в указанном выше порядке и в день 8 они уходили. В день 14 все испытуемые посещали клиническое отделение для амбулаторного обследования, в день 37 их опрашивали по телефону.Subjects began recruiting 27 days before Day 1. For Period 1 of the study, recruited individuals were invited to the study site where they received drug (Compound A or placebo) on Day 1 and left on Day 2. This was followed by a washout period of 6 days, after which for period 2 of the study the same subjects were again invited to the laboratory and on day 7 they were given the drug or placebo in the above order and on day 8 they left. On day 14, all subjects visited the clinical department for an outpatient examination, and on day 37 they were interviewed by telephone.

Испытуемые принимали препарат во время или после еды, но момент времени его введения относительно приема пищи менялся на протяжении исследования: пищу с высоким содержанием жиров давали в период от 2 ч перед введением препарата до 1 ч после введения, пищу стандартного состава - в период от 30 мин перед введением препарата до 2,5 ч после введения.The subjects took the drug during or after meals, but the time of its administration relative to the meal changed throughout the study: high-fat food was given from 2 hours before drug administration to 1 hour after administration, standard food was given from 30 min before drug administration to 2.5 hours after administration.

Изучение безопасности включало регистрацию негативных явлений, клинические лабораторные анализы, определение основных показателей состояния организма, электрокардиографию, физикальное обследование и оценку по шкале выраженности суицидальных тенденций Колумбийского университетаThe safety study included adverse event recording, clinical laboratory tests, vital signs, electrocardiography, physical examination, and the Columbia University Suicidality Scale.

Изучение фармакокинетики включало определение следующих показателей: максимальной концентрации вещества в плазме крови (C_max), промежутка времени, в течение которого достигается максималь- 33 044821 ная концентрация (T_max), конечного периода полувыведения (t_1/2), константы скорости выведения (λ_Z), площади под кривой концентрация-время от 0 до 24 ч (AUC_0-24h), площади под кривой концентрациявремя от 0 до момента достижения последней количественно определимой концентрации (AUC_0-tlast), площади под кривой концентрация-время от 0 до бесконечности (AUC₀._inf), доли (в процентах) от площади под кривой концентрация-время, обусловленной экстраполяцией от t_last до бесконечности infinity (%AUC_extrap), кажущийся общий клиренс после перорального введения (CL/F), CL/F, нормализованный по массе тела, среднее время удержания от 0 до последней количественно определимой концентрации (MRT_last), среднее время удержания, экстраполированное к бесконечности (MRT_inf), кажущийся объем распределения в конечной фазе (VZ/F) и VZ/F, нормализованный по массе тела.The study of pharmacokinetics included the determination of the following indicators: the maximum concentration of the substance in the blood plasma (C _max ), the period of time during which the maximum concentration is reached (T _max ), the final half-life (t _1/2 ), the elimination rate constant ( λ _Z ), area under the concentration-time curve from 0 to 24 h (AUC _0-24h ), area under the concentration-time curve from 0 until the last quantifiable concentration is reached (AUC _0-tlast ), area under the concentration-time curve from 0 to infinity (AUC _{0. inf} ), fraction (percentage) of the area under the concentration-time curve due to extrapolation from t _last to infinity infinity (%AUC _extrap ), apparent total clearance after oral administration (CL/F), CL/ F normalized by body weight, mean retention time from 0 to last quantifiable concentration (MRT _last ), mean retention time extrapolated to infinity (MRT _inf ), apparent volume of distribution in the final phase (VZ/F) and VZ/F, normalized by body weight.

Изучение фармакодинамики включало электроэнцефалографию в состоянии покоя (RS-EEG); определение пассивного и активного порогов моторного ответа (RMT и АМТ) и короткоинтервального внутрикоркового торможения (SICI)) путем транскраниальной магнитной стимуляции в сочетании с электромиографией (TMS-EMG), а также эксперименты с использованием транскраниальной магнитной стимуляции в сочетании с электроэнцефалографией (TMS-EEG).Pharmacodynamic studies included resting-state electroencephalography (RS-EEG); determination of passive and active motor response thresholds (RMT and AMT) and short-interval intracortical inhibition (SICI)) using transcranial magnetic stimulation in combination with electromyography (TMS-EMG), as well as experiments using transcranial magnetic stimulation in combination with electroencephalography (TMS-EEG ).

5.5.1. Фармакокинетический анализ.5.5.1. Pharmacokinetic analysis.

В этом исследовании фармакокинетические показатели обобщали двумя способами. Во-первых, их рассчитывали, если это оказывалось возможным, используя образцы крови, собранные в течение каждого из 24-часовых периодов (24 ч после приема препарата) забора образцов, для периодов исследования 1 и 2 по отдельности. Во-вторых, фармакокинетические показатели определяли, используя образцы, собранные помимо 24-часовых периодов забора образцов (например, в дни 7/8 и/или 14). У тех испытуемых, которые получали соединение А в первом периоде исследования, образцы для определения фармакокинетических показателей, взятые до приема плацебо, давали дополнительные моменты времени после 24 часового периода. У тех индивидов, которые получали соединение А во втором периоде исследования, не было дополнительных моментов для фармакокинетических определений после 24-часового периода до дня 14, когда брали дополнительный образец. Таким образом, для испытуемых, которые попали в группу, где соединение А давали во втором периоде исследования, прежде, чем проводился дополнительный забор образцов в день 14, не имелось фармакокинетических данных для моментов времени вне 24-часового периода. Полный набор данных для фармакокинетического профиля состоял из данных, полученных для 16 индивидов, у которых образцы брали и после 24-часового периода. В приведенном ниже обсуждении фармакокинетических показателей использовался, как правило, полный набор данных для фармакокинетического профиля, поскольку он позволял более точно определить фармакокинетические показатели.In this study, pharmacokinetic parameters were summarized in two ways. First, they were calculated, where possible, using blood samples collected during each of the 24-hour (24-hour post-dose) sampling periods for Study Periods 1 and 2 separately. Second, pharmacokinetic parameters were determined using samples collected outside of the 24-hour sampling periods (eg, days 7/8 and/or 14). For those subjects who received Compound A in the first study period, pharmacokinetic samples taken before placebo administration provided additional time points after the 24 hour period. For those individuals who received Compound A in the second study period, there were no additional points for pharmacokinetic determinations after the 24-hour period until Day 14, when an additional sample was taken. Thus, for subjects who were assigned to the Compound A arm in the second study period, before additional sampling on day 14, no pharmacokinetic data were available for time points outside the 24-hour period. The complete data set for the pharmacokinetic profile consisted of data obtained from 16 individuals whose samples were taken beyond the 24-hour period. In the following discussion of pharmacokinetic parameters, the complete data set for the pharmacokinetic profile was generally used because it allowed for more accurate determination of pharmacokinetic parameters.

Вначале испытуемые получали препарат через 2 ч после приема пищи с высоким содержанием жиров и через 1 ч после введения препарата съедали относительно жирный обед. После просмотра фармакокинетических профилей (вслепую, то есть без привязки к индивидам) для первых 8 испытуемых было решено снизить содержание жиров в пище на обед с целью сократить промежуток времени до T_max, так чтобы C_max оказалось в пределах временных рамок измерений методом транскраниальной магнитной стимуляции. Также изменили расписание приемов пищи относительно моментов введения препарата: перед введением препарата прием пищи назначили не за 2 ч, а за 30 мин. Кроме того, снизили содержание жиров в пище на завтрак. Все эти изменения были сделаны ради того, чтобы был выше уровень препарата в плазме крови в течение периодов применения транскраниальной магнитной стимуляции. Расписание и характер пищи для каждого индивида указаны в табл. 13. В целом, несмотря на изменения состава пищи и времени ее приема относительно момента введения препарата не наблюдалось четкой разницы в C_max или T_max. Фармакокинетические данные представлены здесь без категоризации по содержанию пищи или времени ее приема относительно момента введения препарата.Initially, subjects received the drug 2 hours after eating a high-fat meal and ate a relatively high-fat lunch 1 hour after drug administration. After reviewing the pharmacokinetic profiles (blindly, that is, without reference to individuals) for the first 8 subjects, it was decided to reduce the fat content of the lunch meal in order to shorten the period of time to _Tmax , so that _Cmax was within the time frame of measurements using transcranial magnetic stimulation . The meal schedule was also changed relative to the time of drug administration: before drug administration, meals were scheduled not 2 hours before, but 30 minutes before. In addition, they reduced the fat content in breakfast food. All of these changes were made to ensure that plasma levels of the drug were higher during periods of transcranial magnetic stimulation. The schedule and nature of food for each individual are indicated in the table. 13. In general, despite changes in the composition of food and the time of its intake relative to the moment of drug administration, there was no clear difference in _Cmax or _Tmax . Pharmacokinetic data are presented here without categorization by food content or timing of food intake relative to the time of drug administration.

Таблица 13Table 13

Характеристика пищи и расписание ее приема относительно момента введения препаратаCharacteristics of food and schedule of its intake relative to the moment of drug administration

Индивиды Individuals Прием пищи перед введением препарата Eating before drug administration Прием пищи после введения препарата Eating after drug administration Пища Food Время приема Time of receipt Пища Food Время приема Time of receipt 901, 908, 910, 907 901, 908, 910, 907 С высоким содержанием жиров^а High in ^fat За 2 часа до введения препарата 2 hours before drug administration С высоким содержанием жиров High fat 1 час после введения препарата 1 hour after drug administration 912, 919, 914, 918 912, 919, 914, 918 С высоким содержанием жиров With high fat content За 2 часа до введения препарата 2 hours before drug administration Стандартная Standard 1 час после введения препарата 1 hour after drug administration 927, 925, 928, 924 927, 925, 928, 924 С высоким содержанием жиров With high fat content За 0,5 часа до введения препарата 0.5 hour before drug administration Стандартная Standard 2,5 часа после введения препарата 2.5 hours after drug administration

- 34 044821- 34 044821

930, 934, 933, 937, 938, 941, 940, 942 930, 934, 933, 937, 938, 941, 940, 942 Стандартная Standard За 0,5 часа до введения препарата 0.5 hour before drug administration Стандартная Standard 2,5 часа после введения препарата 2.5 hours after drug administration

''Кроме индивида 910, который получал стандартную пищу до введения препарата.''Except for individual 910, who received standard food prior to drug administration.

5.5.1.1. Концентрация соединения А в плазме крови.5.5.1.1. Concentration of compound A in blood plasma.

Для составления фармакокинетического профиля определяли концентрацию соединения А в плазме крови в зависимости от времени. В те моменты времени, когда проводилась транскраниальная магнитная стимуляция (через 2, 4 и 6 ч после введения препарата) средние значения концентрации соединения А составляли (± стандартное отклонение) соответственно 15,9 ± 21,4 нг/мл; 30,2 ± 21,1 нг/мл и 42,1 ± 19,1 нг/мл.To compile the pharmacokinetic profile, the concentration of compound A in the blood plasma was determined depending on time. At those time points when transcranial magnetic stimulation was performed (2, 4 and 6 hours after drug administration), the mean concentrations of compound A were (± standard deviation) 15.9 ± 21.4 ng/ml, respectively; 30.2 ± 21.1 ng/ml and 42.1 ± 19.1 ng/ml.

Между периодами исследования 1 и 2 разницы в средних значениях C_max или T_max не наблюдалось (см. табл. 14). Общее время до достижения максимальной концентрации соединения А в плазме крови варьировало от 1,9 до 12 ч, причем среднее время составляло 7,8 ч; это указывало на то, что у большинства испытуемых проведение транскраниальной стимуляции через 2, 4 и 6 ч после введения соединения А попадает в период до Tmax.There were no differences in mean C _max or T _max values between study periods 1 and 2 (see Table 14). The total time to reach the maximum plasma concentration of Compound A ranged from 1.9 to 12 hours, with an average time of 7.8 hours; this indicated that in the majority of subjects, transcranial stimulation 2, 4 and 6 hours after administration of compound A falls within the period before Tmax.

У испытуемых, которые в периоде 2 исследования получали плацебо, наблюдались низкие, но измеримые уровни соединения А в начале этого периода, причем C_max составляло от 3,34 нг/мл до 9,61 нг/мл (среднее значение 5,84 нг/мл).Subjects who received placebo in Period 2 of the study had low but measurable levels of Compound A early in the period, with C _max ranging from 3.34 ng/mL to 9.61 ng/mL (mean 5.84 ng/mL). ml).

Таблица 14Table 14

Фармакокинетические показатели по периодам исследования, в целом и для полного фармакокинетического профиляPharmacokinetic parameters by study periods, overall and for the full pharmacokinetic profile

Показатель Index Статистический параметр Statistical parameter Доза соединения А 20 мг Dose of compound A 20 mg Период 1 (N=10) Period 1 (N=10) Период 2 (N=10) Period 2 (N=10) Оба периода (N=20) Both periods (N=20) Полный фармакокинетический профиль (N=16) Full pharmacokinetic profile (N=16) Стах (нг/мл) Stach (ng/ml) Среднее ± SD Mean ± SD 60,2±17,3 60.2±17.3 58,3± 9,94 58.3± 9.94 59,2± 13,8 59.2± 13.8 60,1± 14,9 60.1± 14.9 От-до From to 29,9-77,1 29.9-77.1 46,2-79,4 46.2-79.4 29,9-79,4 29.9-79.4 29,9-79,4 29.9-79.4 Ттах (ч) Ttah (h) Медианное Median 6,94 6.94 7,83 7.83 7,83 7.83 6,83 6.83 От-до From to 1,9 -12 1.9 -12 1,92-8,15 1.92-8.15 1,92-12 1.92-12 1,92-12 1.92-12 AUCo-24 (нг-ч-мл^-1)AUCo-24 (ng-h-ml ^-1 ) Среднее ± SD Mean ± SD 693±184 693±184 681± 142 681± 142 687± 160 687± 160 692± 151 692± 151 От-до From to 383-951 383-951 358-869 358-869 358-951 358-951 383-951 383-951 Clast (нг/мл) Clast (ng/ml) Среднее ± SD Mean ± SD 16,4± 5,61 16.4±5.61 16,4± 3,87 16.4± 3.87 16,4± 4,69 16.4± 4.69 4,52± 1,82 4.52± 1.82 От-до From to 10,1-27,8 10.1-27.8 7,1-21,3 7.1-21.3 7,1-27,8 7.1-27.8 1,33-7,67 1.33-7.67 Tiast (ч) Tiast (h) Среднее ± SD Mean ± SD 23,8± 0,375 23.8± 0.375 23,8± 0,213 23.8± 0.213 23,8± 0,299 23.8± 0.299 23 5± 81,5 23 5± 81.5 От-до From to 23,1-24,3 23.1-24.3 23,5-24,1 23.5-24.1 23,1-24,3 23.1-24.3 142-360 142-360 Т1/2 (ч) T1/2 (h) Среднее ± SD Mean ± SD 11,4± 2,6 11.4±2.6 10,6± 2,9 10.6±2.9 11,1± 2,6 11.1±2.6 127± 84,6 127± 84.6 От-до From to 8,46-14,9 8.46-14.9 8,01-14,3 8.01-14.3 8,01-14,9 8.01-14.9 48,2-306 48.2-306

SD - стандартное отклонение.SD - standard deviation.

5.5.1.2. Другие показатели для полного фармакокинетического профиля.5.5.1.2. Other indicators for the complete pharmacokinetic profile.

Сводка других фармакокинетических показателей представлена в табл. 15. Среднее значение AUC_last составило 2370 нг-ч-мл^-1, включая образцы, полученные при наблюдении испытуемых после проведения периодов 1 и 2 исследования, если таковые были взяты. Значение AUCinf по тому же объему данных составило 3155 нг-ч-мл^-1; медианное значение экстраполированной части площади составило 19,9% (от 10,6 до 40,5%). Относительно высокое значение экстраполированной части площади у некоторых испытуемых указывает на то, что показатели, рассчитанные по λZ (например, полувыведение, MRT_inf, клиренс и объем распределения) следует анализировать с осторожностью; возможно, они имеют более высокую естественную вариабельность между индивидами.A summary of other pharmacokinetic parameters is presented in Table. 15. The average AUC _last value was 2370 ng-h-ml ^-1 , including samples obtained during observation of subjects after periods 1 and 2 of the study, if any were taken. The AUCinf value for the same amount of data was 3155 ng-h-ml ^-1 ; the median extrapolated area fraction was 19.9% (range 10.6 to 40.5%). The relatively high value of the extrapolated portion of the area in some subjects indicates that parameters calculated from λZ (eg, half-life, MRT _inf , clearance and volume of distribution) should be analyzed with caution; they may have greater natural variability between individuals.

Среднее значение нормализованного объема распределения (VZ/F), составляющее 16,3 л/кг, намного превышает общий объем крови при средней массе тела 72,3 кг, что указывает на распределение соединения А не только в плазме крови, но и в окружающих тканях.The mean normalized volume of distribution (VZ/F) of 16.3 L/kg is much higher than the total blood volume at a mean body weight of 72.3 kg, indicating that Compound A is distributed not only in the blood plasma, but also in surrounding tissues .

Клиренс, нормализованный по массе тела (CL/F), составил 97,5 мл/ч/кг (что равно примерно 1,6 мл/мин/кг). Эта величина отражает клиренс из плазмы, а не из цельной крови. Однако даже с учетом гематокрита она гораздо меньше общего печеночного кровотока, составляющего 17 мл/мин/кг (Carlisle K.M. et al., Gut 1992, 33:92-97), что указывает на малое выведение вещества.Body weight normalized clearance (CL/F) was 97.5 ml/h/kg (equivalent to approximately 1.6 ml/min/kg). This value reflects clearance from plasma and not from whole blood. However, even taking into account the hematocrit, it is much less than the total hepatic blood flow of 17 ml/min/kg (Carlisle K.M. et al., Gut 1992, 33:92-97), indicating low elimination of the substance.

- 35 044821- 35 044821

Таблица 15Table 15

Фармакокинетические показатели (полный набор данных)Pharmacokinetic parameters (full data set)

Показатель Index Данные полного фармакокинетического профиля при дозе соединения А 20 мг (N=16) Full pharmacokinetic profile data at a dose of compound A 20 mg (N=16) Среднее ± SD Mean ± SD От - до From to AUClast (нг-ч-мл⁴)AUClast (ng-h-ml ⁴ ) 2370 ± 680 2370 ± 680 1583 -4400 1583 -4400 AUCinf (нг-ч-мл⁴)AUCinf (ng-h-ml ⁴ ) 3155 ±1341 3155 ±1341 1923 -7393 1923 -7393 Vz/F нормализованный (л/кг) Vz/F normalized (l/kg) 16,3 ± 9,06 16.3 ± 9.06 6,4-33,8 6.4-33.8 tl/2 (ч) tl/2 (h) 127 ± 84,6 127 ± 84.6 48,2-306 48.2-306 MRTiast (ч) MRTiast (h) 77,4 ± 23,7 77.4 ± 23.7 48,2 - 122 48.2 - 122 MRTinf (ч) MRTinf (h) 102 ± 84,8 102 ± 84.8 33 -304 33 -304 CL/F нормализованный(мл/ч/кг) CL/F normalized(ml/h/kg) 97,5 ±25,7 97.5 ±25.7 40,3 - 136 40.3 - 136

SD - стандартное отклонение.SD - standard deviation.

5.5.1.3. Выводы.5.5.1.3. Conclusions.

Соединение А после перорального введения в организм в количестве 20 мг медленно поглощается, и медианное значение максимальной концентрации в плазме крови достигается приблизительно через 8 ч после введения. Будучи поглощено, оно распределяется из плазмы крови в окружающие ткани и медленно исчезает из общего кровотока со скоростью ниже печеночного кровотока, что указывает на минимальное удаление (метаболическое превращение) в печени. Среднее время полужизни соединения А составляет 127 ч (от 48,2 ч до 306 ч), среднее время удержания - 102 ч (от 33 до 304 ч), причем эти значения, возможно, занижены, так как у ряда испытуемых отмечены значения %AUC_extrap более 20% вплоть до 40%.Compound A, after oral administration in an amount of 20 mg, is slowly absorbed, and the median maximum plasma concentration is reached approximately 8 hours after administration. Once absorbed, it is distributed from the blood plasma into the surrounding tissues and slowly disappears from the general circulation at a rate below the hepatic blood flow, indicating minimal elimination (metabolic conversion) in the liver. The average half-life of compound A is 127 hours (from 48.2 hours to 306 hours), the average retention time is 102 hours (from 33 to 304 hours), and these values may be underestimated, since a number of subjects had %AUC values _extrap more than 20% up to 40%.

Продолжительность отмывки между периодами 1 и 2 исследования не была достаточной для того, чтобы у испытуемых, получавших плацебо в периоде 2, уровень соединения А в организме, составлявший в среднем 3,1 нг/мл (от 1,3 нг/мл до 6,8 нг/мл) стал ниже границы количественного определения.The washout period between periods 1 and 2 of the study was not sufficient to ensure that subjects receiving placebo in period 2 had a body level of Compound A that averaged 3.1 ng/mL (range: 1.3 ng/mL to 6.0 ng/mL). 8 ng/ml) became below the limit of quantitation.

5.5.2. Фармакодинамический анализ.5.5.2. Pharmacodynamic analysis.

Всем 20 испытуемым делали транскраниальную магнитную стимуляцию в сочетании с электромиографией и электроэнцефалографией в день 1 и в день 7 до введения препарата и через 2 и 4 ч после введения. Из-за того, что фармакокинетический анализ выявил длительную фазу поглощения соединения А, проводили дополнительные измерения через 6 ч после введения препарата. Дополнительные измерения через 6 ч включали определение пассивного порога моторного ответа у 16 испытуемых, определение активного порога моторного ответа у 8 испытуемых, которым также делали электроэнцефалограмму в состоянии покоя и транскраниальную магнитную стимуляцию в сочетании с электроэнцефалографией.All 20 subjects underwent transcranial magnetic stimulation in combination with electromyography and electroencephalography on day 1 and day 7 before drug administration and 2 and 4 hours after administration. Because the pharmacokinetic analysis revealed a prolonged absorption phase of Compound A, additional measurements were taken 6 hours after drug administration. Additional measurements after 6 hours included determination of passive motor response threshold in 16 subjects, determination of active motor response threshold in 8 subjects, who also underwent a resting electroencephalogram and transcranial magnetic stimulation in combination with electroencephalography.

Индивиду 912 в период приема соединения А не делали никаких процедур для фармакодинамического анализа через 2 ч после введения препарата, так как у него имел место выраженный побочный эффект (рвота). Индивиду 940 в период приема плацебо через 2 ч после приема препарата не делали транскраниальную магнитную стимуляцию из-за технических проблем; ему делали только электроэнцефалограмму в состоянии покоя и определили пассивный порог моторного ответа.Subject 912 did not undergo any pharmacodynamic analysis 2 hours after administration of Compound A due to a significant side effect (vomiting). Subject 940 did not receive transcranial magnetic stimulation during the placebo period 2 hours after dosing due to technical problems; He only had a resting electroencephalogram and a passive motor response threshold was determined.

Определяли, как изменяется эффект соединения А, а именно его влияние на фармакодинамические маркеры, во времени (сравнивали результаты измерений, сделанные через 2, 4 и 6 ч после введения препарата с аналогичными данными, полученными до приема препарата) и в зависимости от его концентрации (сравнивали результаты измерений, сделанных после введения препарата в течение фазы его наибольшего воздействия, с исходными значениями).We determined how the effect of compound A changes, namely its effect on pharmacodynamic markers, over time (the results of measurements taken 2, 4 and 6 hours after administration of the drug were compared with similar data obtained before taking the drug) and depending on its concentration ( compared the results of measurements taken after administration of the drug during the phase of its greatest effect with the initial values).

Указанные аналитические методы применяли ко всем испытуемым (n=20) и к тем индивидам (n=16), у которых уровень соединения А в плазме крови превышал наибольшую концентрацию, установленную как эффект переноса в периоде приема плацебо (см. табл. 16).These analytical methods were applied to all subjects (n=20) and to those individuals (n=16) whose plasma levels of Compound A exceeded the highest concentration established as a carryover effect during the placebo period (see Table 16).

Таблица 16. Индивидуальные значения концентрации соединения А в плазме крови, полученные за 5 мин до применения метода транскраниальной магнитной стимуляции в сочетании с электромиографией и электроэнцефалографией.Table 16. Individual values of the concentration of compound A in the blood plasma, obtained 5 minutes before the application of the transcranial magnetic stimulation method in combination with electromyography and electroencephalography.

- 36 044821- 36 044821

Индивид Individual Концентрация соединения А в плазме крови Concentration of compound A in blood plasma Период приема соединения А Connection A reception period Период приема плацебо Placebo period 2ч 2h 4ч 4h 6 ч 6 hours 2ч 2h 4ч 4h 6 ч 6 hours 901^а 901 ^a 0 0 6,08 6.08 __ь __b 0 0 0 0 __ь __b 908 908 64,2 64.2 76,5 76.5 __ь __b 6,05 6.05 7 7 __ь __b 910 910 47,2 47.2 38,7 38.7 __ь __b 0 0 0 0 __ь __b 907 907 1,55 1.55 8,92 8.92 __ь __b 4,96 4.96 4,35 4.35 __ь __b 912 912 34 34 48,4 48.4 49,7 49.7 0 0 0 0 0 0 919 919 0 0 16,5 16.5 71,2 71.2 5,27 5.27 4,48 4.48 5,56 5.56 914 914 55,2 55.2 50 50 48,5 48.5 6,28 6.28 5,51 5.51 5,75 5.75 918 918 10,6 10.6 24,5 24.5 47,0 47.0 0 0 0 0 0 0 927 927 47,1 47.1 38 38 39,1 39.1 3,81 3.81 3,6 3.6 3,42 3.42 925^а 925 ^a 0 0 4,91 4.91 37,6 37.6 0 0 0 0 0 0 928^а 928 ^a 0 0 2,54 2.54 4,43 4.43 0 0 0 0 0 0 924 924 3,1 3.1 29,8 29.8 51,9 51.9 5,74 5.74 5,36 5.36 5,61 5.61 93 0^а 93 0 ^a 1,95 1.95 4,06 4.06 6,23 6.23 3,94 3.94 3,66 3.66 3,44 3.44 934 934 25,7 25.7 60,7 60.7 57,6 57.6 0 0 0 0 0 0 933 933 0 0 22,3 22.3 53,2 53.2 0 0 0 0 0 0 937 937 2,74 2.74 32,7 32.7 54,9 54.9 7,44 7.44 6,83 6.83 6,67 6.67 938 938 10,7 10.7 52,1 52.1 52,2 52.2 0 0 0 0 0 0 941 941 0 0 8,77 8.77 25,1 25.1 8,04 8.04 8,15 8.15 8,22 8.22 940 940 2,52 2.52 41,9 41.9 79,4 79.4 0 0 0 0 0 0 942 942 8,01 8.01 35,7 35.7 32,8 32.8 з,и h,i 2,77 2.77 2,87 2.87 Среднее Average 15,88 15.88 30,15 30.15 42,08 42.08 5,46 5.46 5,17 5.17 5,28 5.28 Стандартное отклонение Standard deviation 21,41 21.41 21,09 21.09 19,13 19.13 1,58 1.58 1,73 1.73 1,70 1.70

^а Индивиды, у которых концентрация соединения А в плазме крови не превышала уровня эффекта переноса, наблюдавшегося в период приема плацебо (уровень эффекта переноса составлял 8,22 нг/мл, наблюдался у индивида 941 через 6 ч после введения препарата в период приема плацебо). Индивидов 901, 925, 928 и 930 не включили в анализ зависимости TMSвызванных потенциалов и осцилляций от времени и от концентрации препарата и им не делали электроэнцефалограмму в состоянии покоя (n=16). У индивида 925 концентрация соединения А в плазме крови через 6 ч после его введения достигала 37,6 нг/мл, но ему определяли только пассивный порог моторного ответа в этот момент времени. ^a Individuals whose plasma concentrations of Compound A did not exceed the carryover level observed during the placebo period (carryover level of 8.22 ng/mL observed in subject 941 6 hours after drug administration during the placebo period). Individuals 901, 925, 928, and 930 were not included in the analyzes of TMS-evoked potentials and oscillations versus time and drug concentration, and did not have a resting electroencephalogram (n=16). In individual 925, the concentration of compound A in the blood plasma 6 hours after its administration reached 37.6 ng/ml, but only the passive threshold of the motor response was determined at this point in time.

^b Эти индивиды получали препарат и процедуры до того, как в протокол исследования был включен дополнительный момент времени для измерений (6 ч после приема препарата). ^b These individuals received the drug and treatments before the additional time point for measurements (6 hours after drug administration) was included in the study protocol.

5.5.2.1. Электрические потенциалы, вызванные транскраниальной магнитной стимуляцией.5.5.2.1. Electrical potentials evoked by transcranial magnetic stimulation.

Электрические потенциалы, вызванные транскраниальной магнитной стимуляцией (ТЕР), рассчитывали путем усреднения электроэнцефалограмм без артефактов, снятых в различных условиях эксперимента (см. табл. 17).Electrical potentials evoked by transcranial magnetic stimulation (TER) were calculated by averaging electroencephalograms without artifacts taken under various experimental conditions (see Table 17).

Таблица 17Table 17

Электроэнцефалограммы без артефактовElectroencephalograms without artifacts

Количество электроэнцефалограмм без артефактов (среднее +/- SD) Number of electroencephalograms without artifacts (mean +/- SD) До введения препарата Before drug administration Через 2 ч после введения препарата 2 hours after drug administration Через 4 ч после введения препарата 4 hours after drug administration Через 6 ч после введения препарата 6 hours after drug administration Плацебо Placebo 128±13 128±13 121±Ю 121±Yu 125±10 125±10 125±13 125±13 Соединение А Compound A 130±11 130±11 124±11 124±11 123±11 123±11 131±11 131±11

SD - стандартное отклонение.SD - standard deviation.

Рассматривались следующие компоненты TMS-вызванных потенциалов (Р - положительные пики, N - отрицательные) согласно литературным источникам: Р25 (15-35 мс), N45 (35-70 мс), Р70 (70-80 мс), N100 (80-145 мс) и Р180 (145-230 мс), где в скобках указан взятый интервал времени (TOI). Значения TOI выбирали на основании объединенного среднего, полученного путем усреднения вызванных потенциалов, и придерживались этих значений в ходе анализа данных измерений, сделанных до введения препарата и после введения. Для анализа изменений TMS-вызванных потенциалов в результате приема препарата мы выбрали искомую область (ROI), состоявшую из 27 каналов над и вокруг точки стимуляции (левая точка Ml) и соответствующей контрлатеральной точки ('FC1', 'FC3', 'FC5', 'С1', 'С3', 'С5', 'С1', 'СР3', 'СР5', 'Р1', 'Р3', 'Р5', 'Cz', 'CPz', 'Pz', 'FC2', 'FC4', 'FC6', 'С2', 'С4', 'С6', 'СР2', 'СР4', 'СР6', 'Р2', 'Р4', 'Р6').The following components of TMS-evoked potentials were considered (P - positive peaks, N - negative) according to literature sources: P25 (15-35 ms), N45 (35-70 ms), P70 (70-80 ms), N100 (80-145 ms) and P180 (145-230 ms), where the time interval taken (TOI) is indicated in parentheses. TOI values were selected based on the pooled mean obtained by averaging the evoked potentials, and these values were maintained during the analysis of predose and postdose measurements. To analyze changes in TMS-evoked potentials as a result of drug administration, we selected a region of interest (ROI) consisting of 27 channels above and around the stimulation point (left point Ml) and the corresponding contralateral point ('FC1', 'FC3', 'FC5', 'C1', 'C3', 'C5', 'C1', 'CP3', 'CP5', 'P1', 'P3', 'P5', 'Cz', 'CPz', 'Pz', 'FC2 ', 'FC4', 'FC6', 'C2', 'C4', 'C6', 'CP2', 'CP4', 'CP6', 'P2', 'P4', 'P6').

Для анализа значимости изменений амплитуды TMS-вызванных потенциалов под влиянием соединения А использовали множественные сравнения и t-критерий для зависимых выборок (данные до приема препарата в сравнении с данными после приема препарата) применительно к каждому значению TOI для всех электродов в пределах указанной искомой области (ROI). Для коррекции при множественныхTo analyze the significance of changes in the amplitude of TMS-evoked potentials under the influence of compound A, multiple comparisons and dependent samples t-tests (pre-drug data versus post-drug data) were used for each TOI value for all electrodes within the specified target region ( ROI). For correction of multiple

- 37 044821 сравнениях (например, электроды, моменты времени) проводили кластерный анализ, используя непараметрические и перестановочный критерии, как это делается в программном комплексе FieldTrip.- 37 044821 comparisons (eg, electrodes, time points) were performed with cluster analysis using nonparametric and permutation criteria, as done in the FieldTrip software package.

Полученная совокупность пространственно-временных параметров электрических потенциалов, вызванных транскраниальной магнитной стимуляцией, согласуется с ранее описанным в литературе (фиг. 4-А). Ранние компоненты потенциалов (N15, Р25) локализуются преимущественно в стимулированной левой точке M1, за ними следует выраженная отрицательность над контрлатеральной точкой, соответствующая N45. Компоненты N100 и Р180 подтверждают оптимальную топографическую воспроизводимость над левой центральной и центральной фронтальной областями соответственно (фиг. 4-В). При сравнении данных, полученных до введения препарата (плацебо в сравнении с соединением А), не выявлено существенной разницы (р>0,05). Эти результаты относятся к наборам данных для 20 испытуемых (n=20) и 16 (n=16). Фиг. 4 демонстрирует, что прием соединения А приводит к значительному изменению ранних TMS-вызванных потенциалов (N45 и Р180).The resulting set of spatiotemporal parameters of electrical potentials evoked by transcranial magnetic stimulation is consistent with what was previously described in the literature (Fig. 4-A). The early components of the potentials (N15, P25) are localized predominantly in the stimulated left point M1, followed by a pronounced negativity over the contralateral point, corresponding to N45. The N100 and P180 components confirm optimal topographic reproducibility over the left central and central frontal regions, respectively (Fig. 4-B). When comparing data obtained before drug administration (placebo versus compound A), no significant difference was revealed (p>0.05). These results are for data sets of 20 (n=20) and 16 (n=16) subjects. Fig. 4 demonstrates that administration of Compound A results in a significant change in early TMS-evoked potentials (N45 and P180).

Концентрационный анализ (N=16). Для оценки эффекта соединения А при наивысшей его концентрации в плазме крови, наблюдавшейся в те моменты времени, в которые делали транскраниальную магнитную стимуляцию, сравнивали данные, полученные до введения препарата и после его введения, применяя кластерный анализ и используя перестановочный критерий. Соответственные данные для плацебо не показывали каких-либо существенных изменений, а вот для соединения А отмечалось снижение амплитуды ранних компонентов TMS-вызванных потенциалов, измеренных через 15-35 мс (размах амплитуды раннего комплекса N15-P25: 4,5 мкВ по сравнению с 6,0 мкВ; р<0,05), через 45 мс (N45: -2,3 мкВ по сравнению с -3,0 мкВ; р<0,01) и через 180 мс (Р180: 2,2 мкВ по сравнению с 3,0 мкВ; р<0,01) после магнитного импульса (фиг. 4-D, фиг. 5). Фиг. 6 демонстрирует, что соединение А вызывает значительные изменения TMS-вызванных потенциалов и снижение кортикальной возбудимости.Concentration analysis (N=16). To assess the effect of compound A at its highest plasma concentration observed at those time points at which transcranial magnetic stimulation was administered, data obtained before and after administration of the drug were compared using cluster analysis and using a permutation test. The corresponding data for placebo did not show any significant changes, but for compound A there was a decrease in the amplitude of the early components of TMS-evoked potentials measured after 15-35 ms (peak-to-peak amplitude of the early N15-P25 complex: 4.5 μV compared with 6 .0 μV; p<0.05), after 45 ms (N45: -2.3 μV vs. -3.0 μV; p<0.01) and after 180 ms (P180: 2.2 μV vs. with 3.0 μV; p<0.01) after a magnetic pulse (Fig. 4-D, Fig. 5). Fig. 6 demonstrates that Compound A causes significant changes in TMS-evoked potentials and a decrease in cortical excitability.

Временной анализ (индивиды, испытывавшие воздействие соединения А на момент измерений). Сравнивали данные измерений, сделанных до приема соединения А и после его приема, чтобы оценить эффект через 2 ч (n=15), 4 ч (n=16) и 6 ч (n=7) после введения препарата у индивидов с адекватным воздействием соединения А в первые 6 ч; при этом применяли кластерный анализ и перестановочный критерий. По сравнению с данными, полученными до введения соединения А, через 2 и 4 ч после введения первый комплекс N15-P25 был снижен (р=0,008 и р=0,02 соответственно). Также через 4 ч после введения соединения А наблюдалось значительное подавление N45 (р=0,03), N100 (р=0,04) и Р180 (р=0,004) (см. фиг. 7).Time course analysis (individuals exposed to Compound A at the time of measurement). Measurements taken before and after Compound A were compared to assess the effect at 2 hours (n=15), 4 hours (n=16) and 6 hours (n=7) post-dose in individuals with adequate exposure to the compound. And in the first 6 hours; In this case, cluster analysis and permutation test were used. Compared with the data obtained before administration of compound A, 2 and 4 hours after administration, the first N15-P25 complex was reduced (p = 0.008 and p = 0.02, respectively). Also, 4 hours after administration of Compound A, significant suppression of N45 (p=0.03), N100 (p=0.04) and P180 (p=0.004) was observed (see Fig. 7).

Другие сравнения не имели статистической значимости (р>0,05). Плацебо не вызывало существенных изменений (р>0,05).Other comparisons were not statistically significant (p>0.05). Placebo did not cause significant changes (p>0.05).

Временной анализ (все индивиды, доступные для проведения TMS). Сравнивали данные измерений, сделанных до приема соединения А и после его приема, чтобы оценить эффект через 2 ч (n=19), 4 ч (n=20) и 6 ч (n=8) после введения препарата у всех индивидов, доступных для проведения TMS; при этом применяли кластерный анализ и перестановочный критерий. По сравнению с данными, полученными до введения соединения А, через 2 и 4 ч после введения первый комплекс N15-P25 был снижен (р=0,006 и р=0,01 соответственно). Также через 4 ч после введения соединения А наблюдалось значительное подавление N45 (р=0,03), и Р180 (р=0,02). Эти результаты свидетельствуют, что соединение А влияет на TMSвызванные потенциалы и снижает кортикальную возбудимость.Time analysis (all individuals available for TMS). Measurements taken before and after administration of Compound A were compared to assess the effect at 2 hours (n=19), 4 hours (n=20) and 6 hours (n=8) after drug administration in all subjects available for testing. conducting TMS; In this case, cluster analysis and permutation test were used. Compared with the data obtained before administration of compound A, 2 and 4 hours after administration, the first N15-P25 complex was reduced (p = 0.006 and p = 0.01, respectively). Also, 4 hours after administration of compound A, a significant suppression of N45 (p = 0.03), and P180 (p = 0.02) was observed. These results suggest that Compound A affects TMS-evoked potentials and reduces cortical excitability.

Другие сравнения не имели статистической значимости (р>0,05). Плацебо не вызывало существенных изменений (р>0,05).Other comparisons were not statistically significant (p>0.05). Placebo did not cause significant changes (p>0.05).

5.5.2.2. Электрическая активность, вызванная транскраниальной магнитной стимуляцией.5.5.2.2. Electrical activity evoked by transcranial magnetic stimulation.

При стимуляция моторной коры левого полушария одиночными магнитными импульсами наблюдался ряд изменений в последующей осцилляторной активности. До приема соединения А (исходный уровень активности) магнитные импульсы вызывали раннее возрастание мощности осцилляции в тета/альфа-диапазоне частот, после чего снижалась мощность осцилляции в бета-диапазоне (десинхронизация) и в конце отмечалось позднее увеличение мощности осцилляции в бета-диапазоне.When the motor cortex of the left hemisphere was stimulated with single magnetic pulses, a number of changes in subsequent oscillatory activity were observed. Before administration of Compound A (baseline activity), magnetic pulses caused an early increase in theta/alpha oscillation power, followed by a decrease in beta oscillation power (desynchronization) and a late increase in beta oscillation power.

Данные о влиянии соединения А на TMS-вызванную осцилляцию оценивали путем кластерного анализа, используя перестановочный критерий, таким же образом, как и в случае TMS-вызванных потенциалов. TMS-вызванную осцилляцию до и после приема соединения А сравнивали в тета- (4-7 Гц), альфа- (8-12 Гц) и бета- (13-30 Гц) диапазонах частот в интервале времени от 30 мс (первая точка частотновременной плоскости без артефактов) до 800 мс. Мы предпочли этот метод заранее определяемому набору временных окон, поскольку не было единого мнения, какие временные окна нужны при анализе TMSвызванной осцилляции. Кроме того, применявшийся нами статистический подход на основе кластерного анализа подходит для предварительного анализа эффекта лекарственного препарата, так как сводит к минимуму ложно-положительные результаты в случае множества временных точек.Data on the effect of Compound A on TMS-evoked oscillations were assessed by cluster analysis using a permutation test in the same manner as for TMS-evoked potentials. TMS-evoked oscillations before and after administration of compound A were compared in the theta (4-7 Hz), alpha (8-12 Hz) and beta (13-30 Hz) frequency ranges in the time interval from 30 ms (the first point of the time-frequency planes without artifacts) up to 800 ms. We preferred this method over a predefined set of time windows because there was no consensus on which time windows were needed when analyzing TMS-evoked oscillation. In addition, the statistical approach we used based on cluster analysis is suitable for preliminary analysis of drug effect, as it minimizes false-positive results in the case of multiple time points.

Концентрационный анализ (N=16). Сравнивали данные измерений при транскраниальной магнитной стимуляции, сделанных до приема соединения А и после его приема, чтобы оценить эффект препарата при наивысшей его концентрации в плазме крови на момент проведения измерений; при этом применяли кластерный анализ и перестановочный критерий. Соединение А вызывало подавление ранней TMS-вызванной осцилляции в тета-диапазоне частот (р<0,001; значительный эффект наблюдался отConcentration analysis (N=16). Transcranial magnetic stimulation measurements taken before and after administration of Compound A were compared to evaluate the effect of the drug at its highest plasma concentration at the time of measurement; In this case, cluster analysis and permutation test were used. Compound A suppressed early TMS-evoked oscillations in the theta frequency range (p<0.001; a significant effect was observed from

- 38 044821 мс до 390 мс), в альфа-диапазоне (р=0,02; значительный эффект наблюдался от 220 мс до 400 мс) и возрастание мощности TMS-вызванной осцилляции в бета-диапазоне частот (р=0,04; значительный эффект наблюдался от 220 мс до 310 мс).- 38 044821 ms to 390 ms), in the alpha frequency range (p = 0.02; a significant effect was observed from 220 ms to 400 ms) and an increase in the power of TMS-evoked oscillations in the beta frequency range (p = 0.04; significant the effect was observed from 220 ms to 310 ms).

Другие сравнения не имели статистической значимости (р>0,05). Плацебо не вызывало существенных изменений (р>0,05).Other comparisons were not statistically significant (p>0.05). Placebo did not cause significant changes (p>0.05).

Временной анализ (индивиды, испытывавшие воздействие соединения А на момент измерений). Сравнивали данные измерений, сделанных до приема соединения А и после его приема, чтобы оценить эффект через 2 ч (n=15), 4 ч (n=16) и 6 ч (n=7) после введения препарата; при этом применяли кластерный анализ и перестановочный критерий. По сравнению с данными, полученными до введения соединения А, через 2 ч после введения соединение А не влияло на TMS-вызванную осцилляцию, тогда как через 4 ч оно вызывало подавление ранней TMS-вызванной осцилляции в тета-диапазоне частот (р=0,03; значительный эффект наблюдался от 30 мс до 180 мс), в альфа-диапазоне (р=0,03; значительный эффект наблюдался от 250 мс до 390 мс) и усиление TMS-вызванной десинхронизации в бета-диапазоне частот (р=0,04; значительный эффект наблюдался от 250 мс до 330 мс). Наконец, через 6 ч после приема соединения А наблюдалось значительное подавление осцилляции в тета-диапазоне (р<0,001; значительный эффект наблюдался от 30 мс до 280 мс).Time course analysis (individuals exposed to Compound A at the time of measurement). Measurements taken before and after administration of Compound A were compared to assess the effect at 2 hours (n=15), 4 hours (n=16) and 6 hours (n=7) after drug administration; In this case, cluster analysis and permutation test were used. Compared with data obtained before administration of Compound A, 2 hours after administration Compound A had no effect on TMS-evoked oscillation, whereas after 4 hours it caused a suppression of early TMS-evoked oscillation in the theta frequency range (p=0.03 ; a significant effect was observed from 30 ms to 180 ms), in the alpha frequency range (p = 0.03; a significant effect was observed from 250 ms to 390 ms) and an increase in TMS-induced desynchronization in the beta frequency range (p = 0.04 ; a significant effect was observed from 250 ms to 330 ms). Finally, 6 hours after administration of compound A, there was a significant suppression of oscillations in the theta band (p < 0.001; significant effect observed from 30 ms to 280 ms).

Другие сравнения не имели статистической значимости (р>0,05). Плацебо не вызывало существенных изменений (р>0,05).Other comparisons were not statistically significant (p>0.05). Placebo did not cause significant changes (p>0.05).

Временной анализ (все индивиды, доступные для проведения TMS). Сравнивали данные измерений, сделанных до приема соединения А и после его приема, чтобы оценить эффект через 2 ч (n=19), 4 ч (n=20) и 6 ч (n=8) после введения препарата; при этом применяли кластерный анализ и перестановочный критерий. По сравнению с данными, полученными до введения соединения А, через 2 ч после введения наблюдалась тенденция к подавлению TMS-вызванной осцилляции в тета-диапазоне. Через 4 ч после введения соединения наблюдалось подавление TMS-вызванной осцилляции в альфа-диапазоне (р=0,03; значительный эффект наблюдался от 250 мс до 400 мс) Через 6 ч после приема соединения А отмечалось значительное подавление осцилляции в тета-диапазоне (р=0,03; значительный эффект наблюдался от 80 мс до 300 мс) и тенденция к подавлению в альфа-диапазоне (для тенденции к подавлению р=0,07; 270390 мс).Time analysis (all individuals available for TMS). Measurements taken before and after administration of Compound A were compared to assess the effect at 2 hours (n=19), 4 hours (n=20) and 6 hours (n=8) after drug administration; In this case, cluster analysis and permutation test were used. Compared with data obtained before administration of compound A, a trend towards suppression of TMS-evoked oscillations in the theta range was observed 2 hours after administration. 4 hours after administration of the compound, there was a suppression of TMS-evoked oscillations in the alpha range (p = 0.03; a significant effect was observed from 250 ms to 400 ms). 6 hours after administration of compound A, a significant suppression of oscillations in the theta range was observed (p =0.03; a significant effect was observed from 80 ms to 300 ms) and a tendency to suppress in the alpha range (for the tendency to suppress p = 0.07; 270390 ms).

Другие сравнения не имели статистической значимости (р>0,05). Плацебо не вызывало существенных изменений (р>0,05).Other comparisons were not statistically significant (p>0.05). Placebo did not cause significant changes (p>0.05).

5.5.2.3. Электроэнцефалограмма в состоянии покоя.5.5.2.3. Electroencephalogram at rest.

Концентрационный анализ (N=16). При высокой концентрации соединения А в плазме крови осцилляторная активность в состоянии покоя существенно изменялась, а именно усиливалась осцилляция в дельта- (р<0,001), тета- (р=0,01) и бета- (р=0,005) диапазонах частот. Плацебо вызывало усиление осцилляции в тета-диапазоне (р=0,001); все другие сравнения не показали существенных результатов.Concentration analysis (N=16). At a high concentration of compound A in the blood plasma, oscillatory activity at rest changed significantly, namely, oscillation in the delta (p < 0.001), theta (p = 0.01) and beta (p = 0.005) frequency ranges increased. Placebo caused an increase in oscillations in the theta range (p = 0.001); all other comparisons showed no significant results.

Рассчитывали разницу между данными, полученными до приема соединения А и после него, и затем проводили статистическое сравнение расчетных значений разницы (величина после введения препарата минус величина до введения препарата) для соединения А и для плацебо. В сравнении с плацебо соединение А вызывало общее усиление осцилляторной активности в дельта- (р<0,001), тета- (р=0,02) и бета- (р=0,003) диапазонах частот (см. фиг. 8).The difference between the data obtained before and after administration of Compound A was calculated, and then the calculated difference values (value after administration minus value before administration) for Compound A and placebo were statistically compared. Compared to placebo, Compound A caused an overall increase in oscillatory activity in the delta (p < 0.001), theta (p = 0.02) and beta (p = 0.003) frequency ranges (see Fig. 8).

Временной анализ (индивиды, испытывавшие воздействие соединения А на момент измерений). Сравнивали данные измерений, сделанных до приема соединения А и после его приема, чтобы оценить эффект через 2 ч (n=15), 4 ч (n=16) и 6 ч (n=7) после введения препарата; при этом применяли кластерный анализ и перестановочный критерий.Time course analysis (individuals exposed to Compound A at the time of measurement). Measurements taken before and after administration of Compound A were compared to assess the effect at 2 hours (n=15), 4 hours (n=16) and 6 hours (n=7) after drug administration; In this case, cluster analysis and permutation test were used.

При сравнении данных, полученных до и после введения соединения А, обнаруживалось значительное усиление низкочастотной осцилляции (для разницы через 2 ч после приема препарата в дельтадиапазоне р=0,001, в тета-диапазоне р=0,01; для разницы через 4 ч после приема препарата в дельтадиапазоне р<0,001, в тета-диапазоне р=0.01) и осцилляции в бета-диапазоне частот (для разницы через 2 ч после приема препарата р=0.01; для разницы через 4 ч после приема препарата р<0,001) (см. фиг. 9).When comparing data obtained before and after administration of compound A, a significant increase in low-frequency oscillation was found (for the difference 2 hours after dosing in the delta range p = 0.001, in the theta range p = 0.01; for the difference 4 h after dosing in the delta range p<0.001, in the theta range p=0.01) and oscillations in the beta frequency range (for the difference 2 hours after taking the drug p=0.01; for the difference 4 hours after taking the drug p<0.001) (see Fig . 9).

Что касается плацебо, то через 4 ч после его приема отмечалось усиление осцилляции в тетадиапазоне (р=0,003). Другие сравнения не имели статистической значимости (р>0,05).As for the placebo, 4 hours after its administration there was an increase in oscillations in the theta range (p = 0.003). Other comparisons were not statistically significant (p>0.05).

Временной анализ (все индивиды, доступные для проведения TMS). Сравнивали данные измерений, сделанных до приема соединения А и после его приема, чтобы оценить эффект через 2 ч (n=19), 4 ч (n=20) и 6 ч (n=8) после введения препарата; при этом применяли кластерный анализ и перестановочный критерий.Time analysis (all individuals available for TMS). Measurements taken before and after administration of Compound A were compared to assess the effect at 2 hours (n=19), 4 hours (n=20) and 6 hours (n=8) after drug administration; In this case, cluster analysis and permutation test were used.

При сравнении данных, полученных до и после введения соединения А, обнаруживалось значительное усиление низкочастотной осцилляции (для разницы через 2 ч после приема препарата в дельтадиапазоне р<0,001, в тета-диапазоне р=0,006; для разницы через 4 ч после приема препарата в дельтадиапазоне р<0,001, в тета-диапазоне два кластера - с р=0,08 и р=0,03) и осцилляции в бета-диапазоне частот (для разницы через 2 ч после приема препарата р=0,005; для разницы через 4 ч после приема препарата р<0,001; для разницы через 6 ч после приема препарата р=0,009).When comparing data obtained before and after administration of compound A, a significant increase in low-frequency oscillation was found (for the difference 2 hours after dosing in the delta range p < 0.001, in the theta range p = 0.006; for the difference 4 hours after dosing in the delta range p<0.001, in the theta range there are two clusters - with p=0.08 and p=0.03) and oscillations in the beta frequency range (for the difference 2 hours after taking the drug p=0.005; for the difference 4 hours after taking the drug p<0.001; for the difference 6 hours after taking the drug p=0.009).

После приема плацебо усиливалась осцилляция в дельта-диапазоне (для разницы через 2 ч после приема плацебо два кластера - с р=0,02 и р=0,04; для разницы через 4 ч после приема плацебо два кла- 39 044821 стера - с р=0,004 и р=0,01), в тета-диапазоне (для разницы через 4 ч после приема плацебо р<0,001; для разницы через 6 ч после приема плацебо р=0,009), в альфа-диапазоне (для разницы через 6 ч после приема плацебо р=0,04) и в бета-диапазоне (для разницы через 6 ч после приема плацебо р=0,04). Другие сравнения не имели статистической значимости (р>0,05).After taking placebo, oscillation in the delta range increased (for the difference 2 hours after taking placebo, two clusters - with p = 0.02 and p = 0.04; for the difference 4 hours after taking placebo, two clusters - with p=0.004 and p=0.01), in the theta range (for the difference 4 hours after taking placebo p<0.001; for the difference 6 hours after taking placebo p=0.009), in the alpha range (for the difference after 6 h after taking placebo p=0.04) and in the beta range (for the difference 6 hours after taking placebo p=0.04). Other comparisons were not statistically significant (p>0.05).

5.5.2.4. Транскраниальная магнитная стимуляция в сочетании с электромиографией.5.5.2.4. Transcranial magnetic stimulation combined with electromyography.

Пассивный и активный пороги моторного ответа выражают как отношение к максимальному выходу стимулятора (%MSO). Вызванное лекарственным препаратом (соединением А) изменение показателей, определяемых при транскраниальной стимуляции в сочетании с электромиографией (TMS-EMG), оценивали в три момента времени (через 2, 4 и 6 ч после приема препарата) и в тот момент времени, когда воздействие лекарства на организм наибольшее (при наивысшей концентрации соединения А в плазме крови).Passive and active motor response thresholds are expressed as a ratio to the maximum stimulator output (%MSO). Drug (Compound A)-induced changes in transcranial stimulation-electromyography (TMS-EMG)-induced changes were assessed at three time points (2, 4, and 6 hours after drug administration) and at the drug exposure time point. on the body is greatest (at the highest concentration of compound A in the blood plasma).

5.5.2.4.1. Пассивный порог моторного ответа.5.5.2.4.1. Passive motor response threshold.

Отдельные и усредненные значения исходного уровня пассивного порога моторного ответа (RMT) и его изменения на каждый из указанных моментов времени для всех 20 испытуемых представлены в табл. 18. У четырех индивидов (901, 925, 928 и 930) не наблюдалось значительного воздействия соединения А по данным транскраниальной магнитной стимуляции. У индивида 912 не удалось зарегистрировать пассивный порог моторного ответа через 2 ч после приема соединения А.Separate and averaged values of the initial level of the passive motor response threshold (RMT) and its changes at each of the specified time points for all 20 subjects are presented in Table. 18. Four individuals (901, 925, 928 and 930) showed no significant effect of Compound A as measured by transcranial magnetic stimulation. In individual 912, it was not possible to register a passive motor response threshold 2 hours after taking compound A.

Таблица 18Table 18

Значения пассивного порога моторного ответа (RMT), выраженные как отношение (в процентах) к максимальному выходу стимулятора (%MSO), до и после приема соединения А/плацебоPassive motor response threshold (RMT) values, expressed as a ratio (percentage) to maximum stimulant output (%MSO), before and after administration of Compound A/placebo

Индивид Individual Пассивный порог моторного ответа (%MSO) Passive Motor Response Threshold (%MSO) Плацебо Placebo Соединение А Compound A До приема Before your appointment Изменение после приема Change after taking До приема Before your appointment Изменение после приема Change after taking 2ч 2h 4ч 4h 6 ч 6 hours 2ч 2h 4ч 4h 6 ч 6 hours 901^а 901 ^a 47 47 0 0 0 0 __ь __b 47 47 0 0 1 1 __ь __b 908 908 49 49 -1 -1 -1 -1 __ь __b 51 51 3 3 7 7 __ь __b 910 910 44 44 -3 -3 -3 -3 __ь __b 41 41 1 1 1 1 __ь __b 907 907 62 62 1 1 3 3 __ь __b 62 62 0 0 0 0 __ь __b 912 912 63 63 0 0 0 0 0 0 61 61 __с __With 6 6 8 8 919 919 65 65 0 0 0 0 1 1 66 66 0 0 0 0 4 4 914 914 39 39 0 0 0 0 0 0 38 38 2 2 3 3 4 4 918 918 52 52 2 2 3 3 2 2 52 52 3 3 5 5 6 6 927 927 78 78 1 1 1 1 1 1 77 77 3 3 10 10 10 10 925^а 925 ^a 49 49 -1 -1 0 0 0 0 48 48 1 1 1 1 4 4 928^а 928 ^a 52 52 4 4 5 5 3 3 52 52 2 2 1 1 1 1 924 924 47 47 2 2 3 3 2 2 47 47 1 1 2 2 1 1 93 0^а 93 0 ^a 48 48 1 1 1 1 1 1 49 49 0 0 0 0 0 0 934 934 45 45 0 0 2 2 2 2 46 46 3 3 3 3 7 7 933 933 48 48 0 0 0 0 0 0 48 48 0 0 0 0 3 3 937 937 66 66 0 0 0 0 2 2 63 63 0 0 2 2 7 7 938 938 57 57 0 0 0 0 1 1 55 55 0 0 3 3 3 3 941 941 79 79 0 0 0 0 0 0 77 77 6 6 6 6 6 6 940 940 39 39 0 0 -1 -1 -1 -1 39 39 2 2 4 4 8 8 942 942 54 54 1 1 1 1 2 2 54 54 1 1 7 7 7 7 Среднее Average 54,2 54.2 0,4 0.4 0,7 0.7 0,9 0.9 53,7 53.7 1,5 1.5 3,1 3.1 4,9 4.9 SD SD И,4 I,4 1,4 1.4 1,8 1.8 1,1 1.1 11,1 11.1 1,6 1.6 2,9 2.9 2,8 2.8

а Индивиды, у которых был низкий уровень соединения А в плазме крови на момент транскраниальной магнитной стимуляции (см. табл. 16).a Individuals who had low plasma levels of Compound A at the time of transcranial magnetic stimulation (see Table 16).

^b Индивиды, получавшие препарат до того, как в дизайн эксперимента был добавлен момент времени через 6 ч после приема препарата. ^b Individuals treated with the drug before the 6 h post-dose time point was added to the experimental design.

^сУ индивида 912 в данный момент времени не удалось зарегистрировать пассивный порог моторного ответа. ^c In individual 912, it was not possible to register the passive threshold of the motor response at this point in time.

SD - стандартное отклонение.SD - standard deviation.

Не отмечалось существенной разницы в исходных значениях RMT между индивидами, принимавшими соединение А, и теми, кто принимал плацебо. Соединение А вызывало значительное увеличение пассивного порога моторного ответа, что свидетельствовало о снижении кортикальной возбудимости (см. фиг. 10 и 11). Наблюдалась явная связь между эффектом соединения А и его средней концентрацией в плазме крови, причем через 6 ч после введения соединения A RMT изменялся более чем на 4%. Фиг. 8 демонстрирует, что пассивный порог моторного ответа возрастает пропорционально концентрации со- 40 044821 единения А в плазме крови, причем через 6 ч после приема соединения А увеличение RMT составляет в среднем (± стандартная ошибка среднего) 4,9 ± 0,7%. Это значительное повышение пассивного порога моторного ответа свидетельствует о снижении кортико-спинальной возбудимости и тем самым о взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики препарата.There was no significant difference in baseline RMT values between individuals taking Compound A and those taking placebo. Compound A caused a significant increase in the passive threshold of the motor response, which indicated a decrease in cortical excitability (see Fig. 10 and 11). There was a clear relationship between the effect of Compound A and its mean plasma concentration, with RMT changing by more than 4% 6 hours after administration of Compound A. Fig. Figure 8 demonstrates that the passive motor response threshold increases proportionally to the plasma concentration of Compound A, with an average (± standard error of the mean) increase in RMT 6 hours after administration of Compound A of 4.9 ± 0.7%. This significant increase in the passive threshold of the motor response indicates a decrease in corticospinal excitability and thereby the relationship between the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the drug.

5.5.2.4.2. Активный порог моторного ответа.5.5.2.4.2. Active motor response threshold.

Для определения активного порога моторного ответа (АМТ) испытуемого просили сжимать рукой баллон нагнетателя манометра с силой, составляющей 20% от его индивидуальной максимальной силы сжатия. В таблице 19 представлены индивидуальные и средние значения АМТ для каждого из моментов времени (через 2, 4 и 6 ч) до и после введения соединения А либо плацебо. У индивида 912 при приеме соединения А, и 940 при приеме плацебо, через 2 ч после приема препарата не удалось зарегистрировать АМТ.To determine the active motor response threshold (AMT), the subject was asked to squeeze the pressure gauge balloon with his hand with a force equal to 20% of his individual maximum grip force. Table 19 presents individual and mean AMT values for each time point (2, 4 and 6 hours) before and after administration of Compound A or placebo. In individual 912 taking compound A, and 940 taking placebo, AMT could not be recorded 2 hours after taking the drug.

Не отмечалось существенной разницы в исходных значениях АМТ между приемом соединения А и приемом плацебо. После приема соединения А наблюдалось возрастание АМТ. Через 6 ч после приема соединения А изменение АМТ, значительно отличалось от такового для плацебо (р<0,01).There was no significant difference in baseline AMT values between Compound A and placebo. After taking compound A, an increase in AMT was observed. 6 hours after administration of compound A, the change in AMT was significantly different from that for placebo (p < 0.01).

Таблица 19Table 19

Значения активного порога моторного ответа (АМТ), выраженные как отношение (в процентах) к максимальному выходу стимулятора (%MSO), до и после приема соединения А/плацебоActive Motor Response Threshold (AMT) values expressed as a ratio (percentage) to the maximum stimulant output (%MSO), before and after administration of Compound A/placebo

Индивид Individual Активный порог моторного ответа (%MSO) Active Motor Response Threshold (%MSO) Плацебо Placebo Соединение А Compound A До приема Before your appointment Изменение после приема Change after taking До приема Before your appointment Изменение после приема Change after taking 2ч 2h 4ч 4h 6 ч 6 hours 2ч 2h 4ч 4h 6 ч 6 hours 901^а 901 ^a 37 37 0 0 0 0 __ь __b 38 38 0 0 0 0 __ь __b 908 908 39 39 1 1 1 1 __ь __b 40 40 2 2 2 2 __ь __b 910 910 34 34 0 0 0 0 __ь __b 31 31 4 4 4 4 __ь __b 907 907 46 46 -1 -1 -1 -1 __ь __b 46 46 0 0 0 0 __ь __b 912 912 52 52 -4 -4 -12 -12 -12 -12 45 45 __с __With 0 0 0 0 919 919 50 50 0 0 0 0 0 0 50 50 0 0 0 0 0 0 914 914 30 thirty 1 1 1 1 1 1 29 29 3 3 3 3 6 6 918 918 42 42 1 1 1 1 0 0 41 41 1 1 1 1 1 1 927 927 55 55 0 0 0 0 0 0 57 57 2 2 3 3 0 0 925^а 925 ^a 37 37 0 0 0 0 0 0 37 37 1 1 0 0 0 0 928^а 928 ^a 37 37 5 5 5 5 5 5 38 38 0 0 0 0 2 2 924 924 37 37 0 0 2 2 1 1 35 35 1 1 3 3 3 3 93 0^а 93 0 ^a 39 39 0 0 0 0 0 0 40 40 0 0 0 0 1 1 934 934 36 36 1 1 1 1 1 1 36 36 0 0 2 2 3 3 933 933 36 36 0 0 1 1 1 1 36 36 0 0 0 0 4 4 937 937 53 53 -1 -1 -1 -1 -1 -1 51 51 0 0 0 0 1 1 938 938 43 43 0 0 0 0 0 0 41 41 0 0 2 2 3 3 941 941 55 55 0 0 0 0 0 0 56 56 1 1 1 1 2 2 940 940 33 33 __с __With -1 -1 -1 -1 35 35 2 2 2 2 3 3 942 942 42 42 0 0 0 0 0 0 41 41 1 1 3 3 3 3 Среднее Average 41,7 41.7 0,2 0.2 -0,2 -0.2 -0,3 -0.3 41,2 41.2 0,9 0.9 1,3 1.3 2,0 2.0 SD SD 7,7 7.7 1,6 1.6 3,1 3.1 3,3 3.3 7,6 7.6 1,2 1.2 1,4 1.4 1,7 1.7

^а Индивиды, у которых был низкий уровень соединения А в плазме крови на момент транскраниальной магнитной стимуляции (см. табл. 16). ^a Individuals who had low plasma levels of Compound A at the time of transcranial magnetic stimulation (see Table 16).

^b Индивиды, получавшие препарат до того, как в дизайн эксперимента был добавлен момент времени через 6 ч после приема препарата, ^с Индивиды, у которых в данный момент времени не удалось зарегистрировать активный порог моторного ответа. ^b Individuals who received the drug before the time point 6 hours after drug administration was added to the experimental design, ^c Individuals for whom the active motor response threshold could not be recorded at this time point.

SD - стандартное отклонение.SD - standard deviation.

5.5.2.4.3. Короткоинтервальное внутрикорковое торможение (SICI). Короткоинтервальное внутрикорковое торможение (SICI) определяли, используя 15 пар стимулов (кондиционирующий-тестовый), которые предъявляли в случайном порядке с интервалом между стимулами (ISI) 2 мс. Кондиционирующий стимул составлял 80% от АМТ, сверхпороговый - 120% RMT.5.5.2.4.3. Short-interval intracortical inhibition (SICI). Short-interval intracortical inhibition (SICI) was determined using 15 stimulus pairs (conditioning-test) that were presented in random order with an inter-stimulus interval (ISI) of 2 ms. The conditioning stimulus was 80% of the AMT, and the suprathreshold stimulus was 120% of the RMT.

При расчете SICI использовали пользовательские скрипты, чтобы измерять амплитуды моторных потенциалов, вызванных кондиционирующим и не кондиционирующим стимулами (МЕР); величину SICI выражали как отношение среднего значения МЕР на кондиционирующий стимул к среднему значению МЕР на не кондиционирующий стимул.The SICI calculation used custom scripts to measure the amplitudes of motor potentials evoked by conditioning and nonconditioning stimuli (MEP); the SICI value was expressed as the ratio of the mean MEP value to the conditioning stimulus to the mean MEP value to the non-conditioning stimulus.

- 41 044821- 41 044821

Значения SICI (среднее значение МЕР на кондиционирующий стимул/среднее значение МЕР на не кондиционирующий стимул) получали для каждого индивида, каждой серии опытов и каждой дозы соединения А (см. табл. 20). Также для каждого пункта рассчитывали среднее значение и стандартное отклонение. Каких-либо существенных фактов обнаружено не было.SICI values (average MEP per conditioning stimulus/average MEP per non-conditioning stimulus) were obtained for each individual, each run and each dose of Compound A (see Table 20). The mean and standard deviation were also calculated for each item. No significant facts were discovered.

Таблица 20Table 20

Значения короткоинтервального внутрикоркового торможения до и после приема соединения А/плацебоValues of short-interval intracortical inhibition before and after taking compound A/placebo

Индивид Individual Короткоинтервальное внутрикорковое торможение (среднее значение МЕР на кондиционирующий стимул / среднее значение МЕР на не кондиционирующий стимул) Short-interval intracortical inhibition (average MEP to conditioning stimulus / average MEP to non-conditioning stimulus) Плацебо Placebo Compound А Compound A До приема Before your appointment Через 2 ч после приема 2 hours after administration Через 4 ч после приема 4 hours after administration До приема Before your appointment Через 2 ч после приема 2 hours after administration Через 4 ч после приема 4 hours after administration 901^а 901 ^a 1,32 1.32 1,18 1.18 0,91 0.91 1,56 1.56 0,85 0.85 1,07 1.07 908 908 0,79 0.79 0,76 0.76 0,54 0.54 0,53 0.53 0,67 0.67 1,02 1.02 910 910 1Д1 1D1 0,83 0.83 0,86 0.86 0,90 0.90 0,71 0.71 1,03 1.03 907 907 0,90 0.90 0,98 0.98 0,86 0.86 0,75 0.75 0,72 0.72 0,93 0.93 912 912 1,12 1.12 0,96 0.96 0,91 0.91 1,15 1.15 __ь __b __ь __b 919 919 1,09 1.09 1,33 1.33 0,82 0.82 0,94 0.94 1,29 1.29 0,54 0.54 914 914 1,03 1.03 1,04 1.04 1,08 1.08 1,48 1.48 0,91 0.91 1,20 1.20 918 918 1,02 1.02 0,83 0.83 0,75 0.75 0,79 0.79 0,94 0.94 1,68 1.68 927 927 1,Ю 1,Yu 0,59 0.59 0,93 0.93 1,18 1.18 1,И 1,I 1,64 1.64 925^а 925 ^a 1,17 1.17 1,22 1.22 0,85 0.85 1,20 1.20 0,96 0.96 0,86 0.86 928^а 928 ^a 1,13 1.13 1,20 1.20 0,78 0.78 1,22 1.22 1,18 1.18 0,61 0.61 924 924 1,38 1.38 1,14 1.14 1,18 1.18 0,79 0.79 2,68 2.68 1,01 1.01 93 0^а 93 0 ^a 1,02 1.02 1,00 1.00 1,22 1.22 0,84 0.84 0,92 0.92 1,53 1.53 934 934 1,13 1.13 0,77 0.77 1,05 1.05 1,32 1.32 0,91 0.91 1,04 1.04 933 933 0,83 0.83 1,22 1.22 0,91 0.91 1,18 1.18 0,92 0.92 1,03 1.03 937 937 0,63 0.63 1,08 1.08 2,03 2.03 1,20 1.20 0,97 0.97 1,17 1.17 938 938 0,62 0.62 1,34 1.34 1,06 1.06 1,13 1.13 1,12 1.12 0,89 0.89 941 941 0,53 0.53 0,86 0.86 0,87 0.87 1,47 1.47 1,31 1.31 1,27 1.27 940 940 1,29 1.29 __ь __b __ь __b 0,78 0.78 1,09 1.09 0,87 0.87 942 942 1,18 1.18 0,71 0.71 1,00 1.00 1,65 1.65 1,03 1.03 0,75 0.75 Среднее Average 1,02 1.02 1,00 1.00 0,98 0.98 1,05 1.05 1,07 1.07 1,06 1.06 SD SD 0,23 0.23 0,22 0.22 0,30 0.30 0,29 0.29 0,43 0.43 0,31 0.31

а Индивиды, у которых был низкий уровень соединения А в плазме крови на момент транскраниальной магнитной стимуляции (см. табл. 16).a Individuals who had low plasma levels of Compound A at the time of transcranial magnetic stimulation (see Table 16).

^b Для данного момента времени нет сведений. ^b There is no information available for this point in time.

SD - стандартное отклонение; МЕР - моторный вызванный потенциал.SD - standard deviation; MEP - motor evoked potential.

5.5.2.5. Заключение.5.5.2.5. Conclusion.

Фармакодинамическое исследование проводилось с целью оценить немедленное действие соединения А, повышающего вероятность открытого состояния калиевых каналов, на кортико-спинальную кортикальную возбудимость по результатам применения метода транскраниальной магнитной стимуляции в сочетании с электромиографией и электроэнцефалографией.A pharmacodynamic study was conducted to evaluate the immediate effect of Compound A, which increases potassium channel open probability, on corticospinal cortical excitability using transcranial magnetic stimulation combined with electromyography and electroencephalography.

5.5.3. Применение метода транскраниальной магнитной стимуляции в сочетании с электромиографией.5.5.3. Application of the method of transcranial magnetic stimulation in combination with electromyography.

Пороги моторного ответа (пассивный и при активном мышечном сокращении) связаны с проводимостью ионных каналов, а следовательно, с возбудимостью клеточной мембраны нейронов, так как показано, что они возрастают под действием ряда противоэпилептических лекарств, влияющих на натриевые каналы (например, ламотригин, карбамазепин; см. Ziemann U. et al., J. Int. Fed. Clin. Neurophys. 2015, 126:1847-1868) и калиевых каналов (например, ретигабин; см. Ossemann M. et al., Epilepsy Res. 2016, 126:78-82).Motor response thresholds (passive and during active muscle contraction) are associated with the conductance of ion channels, and therefore with the excitability of the cell membrane of neurons, as they have been shown to increase under the influence of a number of antiepileptic drugs that affect sodium channels (for example, lamotrigine, carbamazepine; see Ziemann U. et al., J. Int. Fed. Clin. Neurophys. 2015, 126:1847-1868) and potassium channels (eg, retigabine; see Ossemann M. et al., Epilepsy Res. 2016, 126 :78-82).

Также путем определения короткоинтервального внутрикоркового торможения (SICI) с помощью парных магнитных стимулов можно изучать процессы торможения в коре. SICI позволяет оценить синаптическую возбудимость вставочных нейронов в стимулируемых участках моторной коры, а внутрикорковое торможение связано с передачей нервных импульсов при участии А-рецепторов гаммааминомасляной кислоты.Also, by determining short-interval intracortical inhibition (SICI) using paired magnetic stimuli, it is possible to study inhibition processes in the cortex. SICI makes it possible to assess the synaptic excitability of interneurons in stimulated areas of the motor cortex, and intracortical inhibition is associated with the transmission of nerve impulses with the participation of gamma-aminobutyric acid A receptors.

Как показывают результаты, полученные этим методом, соединение А значительно повышает моторные пороги, что свидетельствует о снижении кортико-спинальной возбудимости Особенно сильно (поAs the results obtained by this method show, compound A significantly increases motor thresholds, which indicates a decrease in corticospinal excitability. Particularly strong (according to

- 42 044821 сравнению с плацебо) изменяется пассивный порог моторного ответа, причем зависимым от времени и от концентрации соединения А образом. Значения RMT, измеренные через 2, 4 и 6 ч после однократного приема соединения А в количестве 20 мг существенно превышали исходный уровень, чего не наблюдалось в случае плацебо. Также в каждый из указанных моментов времени возрастание RMT коррелировало с увеличением общего воздействия (концентрации в плазме крови) соединения А.- 42 044821 compared to placebo) the passive threshold of the motor response changes in a time- and concentration-dependent manner of compound A. RMT values measured 2, 4, and 6 hours after a single 20 mg dose of Compound A were significantly higher than baseline, which was not observed with placebo. Also, at each of these time points, an increase in RMT correlated with an increase in total exposure (plasma concentration) of Compound A.

На активный порог моторного ответа соединение А влияет меньше. Тем не менее его значение через 6 ч после приема соединения А значительно отличается от такового в случае плацебо. Неизвестно, почему результаты по RMT и АМТ различаются, но такая картина согласуется с данными о действии других, противоэпидемических средств (Ziemann U. et al., Ann. Neuro. 1996, 40:367-378). Считается, что при произвольном мышечном сокращении снижение порога моторного ответа происходит в силу увеличения возбудимости кортикоспинальных выходных. нейронов или спинальных моторных. нейронов, или тех и других вместе. Тот факт, что под влиянием веществ, действующих на ионные каналы клеточной мембраны, активный порог моторного ответа возрастает меньше, чем пассивный, объясняется подпороговой стимуляцией кортикоспинальных выходных. нейронов, которые, вероятно, также являются мишенью транскраниальной магнитной стимуляции. При произвольной активации мышц играют свою роль многие физиологические и анатомические элементы помимо тех, которые непосредственно активируются транскраниальной магнитной стимуляцией; этим должно объясняться, почему вызываемое лекарственными веществами изменение активного порога моторного ответа менее выражено, чем пассивного. Наконец, отсутствие влияния соединения А на короткоинтервальное внутрикорковое торможение свидетельствует, что это вещество не затрагивает внутрикорковое торможение, опосредованное А-рецепторами гамма-аминомасляной кислоты. Этот наш результат согласуется с данными, полученными путем транскраниальной магнитной стимуляции в сочетании с электромиографией в случае ретигабина (Ossemann M. et al., 2016) и блокаторов натриевых каналов (Ziemann et al., 1996).Compound A has less effect on the active motor response threshold. However, its value 6 hours after administration of Compound A is significantly different from that of placebo. It is not known why the results for RMT and AMT differ, but this pattern is consistent with data on the effects of other anti-epidemic drugs (Ziemann U. et al., Ann. Neuro. 1996, 40:367-378). It is believed that during voluntary muscle contraction, a decrease in the threshold of the motor response occurs due to an increase in the excitability of corticospinal outputs. neurons or spinal motor. neurons, or both together. The fact that under the influence of substances acting on ion channels of the cell membrane, the active threshold of the motor response increases less than the passive one is explained by subthreshold stimulation of corticospinal outputs. neurons, which are also likely to be the target of transcranial magnetic stimulation. During voluntary muscle activation, many physiological and anatomical elements play a role in addition to those directly activated by transcranial magnetic stimulation; This should explain why the change in the active threshold of the motor response caused by drugs is less pronounced than the passive one. Finally, the lack of effect of compound A on short-interval intracortical inhibition suggests that this substance does not affect intracortical inhibition mediated by gamma-aminobutyric acid A receptors. This result of ours is consistent with data obtained by transcranial magnetic stimulation in combination with electromyography in the case of retigabine (Ossemann M. et al., 2016) and sodium channel blockers (Ziemann et al., 1996).

5.5.4. Применение метода транскраниальной магнитной стимуляции в сочетании с электроэнцефалографией.5.5.4. Application of the transcranial magnetic stimulation method in combination with electroencephalography.

По нашим данным соединение А значительно влияет на результаты транскраниальной стимуляции в сочетании с электроэнцефалографией и на электроэнцефалограмму в состоянии покоя, причем при наивысшей концентрации этого вещества в плазме крови характеристики ЭЭГ индивидуальны. Кроме того, вызванные соединением А изменения наступали после достижения наибольшего его воздействия (определяемого концентрацией в плазме крови), причем максимальный эффект наблюдался через 4 ч после приема препарата (см. табл. 21).According to our data, compound A significantly affects the results of transcranial stimulation in combination with electroencephalography and the electroencephalogram at rest, and at the highest concentration of this substance in the blood plasma, the EEG characteristics are individual. In addition, the changes caused by compound A occurred after reaching its greatest effect (determined by the concentration in the blood plasma), and the maximum effect was observed 4 hours after taking the drug (see Table 21).

Таблица 21Table 21

Изменения TMS-вызванных потенциалов, TMS-вызванной осцилляции и компонентов EEG в состоянии покоя под влиянием соединения АChanges in TMS-evoked potentials, TMS-evoked oscillation and resting EEG components under the influence of compound A

Изменения, вызванные соединением А Changes caused by compound A При наибольшей концентрации соединения А в плазме крови At maximum concentration of compound A in blood plasma Момент времени после приема соединения А Point in time after receiving connection A Через 2 ч After 2 hours Через 4 ч After 4 hours TMS-вызванные потенциалы TMS-evoked potentials fN15-P25 fN15-P25 fN15-P25 fN15-P25 fN15-P25 fN15-P25 1 N45 1 N45 Эффект незначительный The effect is insignificant 1 Ν45 1 Ν45 1 Р180 1 Р180 Эффект незначительный The effect is insignificant 1 Р180 1 Р180 TMS-вызванная осцилляция TMS-evoked oscillation f Тета 30-390 мс f Theta 30-390 ms Эффект незначительный The effect is insignificant f Тета 30-180 мс f Theta 30-180 ms 1 Альфа 220-400 мс 1 Alpha 220-400 ms Эффект незначительный The effect is insignificant J, Альфа 250-390 мс J, Alpha 250-390 ms Т Бета 210-310 мс T Beta 210-310 ms Эффект незначительный The effect is insignificant Т Бета 250-330 мс T Beta 250-330 ms Электроэнцефалограмма в состоянии покоя Electroencephalogram at rest ΐ Дельта ΐ Delta ΐ Дельта ΐ Delta ΐ Дельта ΐ Delta ΐ Тета ΐ Theta ΐ Тета ΐ Theta ΐ Тета ΐ Theta ΐ Бета ΐ Beta ΐ Бета ΐ Beta

Сходным образом изменялись дополнительные параметры, позволяющие судить о кортикальной возбудимости. Общая средняя мощность поля (GMFP) количественно отражает суммарную электрическую активность, вызванную TMS. Фиг. 12 демонстрирует, что соединение А вызывает снижение кортикальной возбудимости во времени с пролонгированным поглощением. Соединение А также вызывает сдвиг спектров мощности электроэнцефалограммы в состоянии покоя в сторону более низких частот.Additional parameters allowing us to judge cortical excitability were changed in a similar way. Total mean field power (GMFP) quantifies the total electrical activity induced by TMS. Fig. 12 demonstrates that Compound A causes a decrease in cortical excitability over time with prolonged uptake. Compound A also causes a shift in the power spectra of the electroencephalogram at rest towards lower frequencies.

Метод транскраниальной магнитной стимуляции в сочетании с электроэнцефалографией позволяет количественно оценить фармакологический эффект препарата, действующего в мозгу. Это особенноThe method of transcranial magnetic stimulation in combination with electroencephalography makes it possible to quantify the pharmacological effect of a drug acting in the brain. It's special

- 43 044821 ценно для изучения эпилепсии, которая несмотря на наличие разнообразных противоэпилептических средств в 30% случаев не поддается лечению, и долговременный эффект терапии невозможно предсказать (Kwan P., Brodie M.J., N. Engl. J. Med. 2000, 342:314-319). Ранее с помощью указанного метода изучали действие двух лекарств, наиболее часто назначаемых больным эпилепсией, а именно ламотригина и леветирацетама. Ламотригин является блокатором потенциал-зависимых натриевых (Na+) каналов, а леветирацетам связывается с белком 2А синаптических пузырьков (SV2A) и тем самым подавляет высвобождение возбудительного нейромедиатора (Rogawski M.A., Loscher W., Nat. Rev. Neurosci. 2004, 5:553564). Что касается эффекта на системном уровне, то оба лекарства вызывают увеличение амплитуды компонента N45 и подавление компонента Р180 (Premoli I. et al., Epilepsia 2016, 58:42-50).- 43 044821 is valuable for the study of epilepsy, which, despite the presence of a variety of antiepileptic drugs, is not treatable in 30% of cases, and the long-term effect of therapy cannot be predicted (Kwan P., Brodie M.J., N. Engl. J. Med. 2000, 342:314 -319). Previously, using this method, the effect of two drugs most often prescribed to patients with epilepsy, namely lamotrigine and levetiracetam, was studied. Lamotrigine is a voltage-gated sodium (Na+) channel blocker, and levetiracetam binds to synaptic vesicle protein 2A (SV2A) and thereby inhibits excitatory neurotransmitter release (Rogawski M.A., Loscher W., Nat. Rev. Neurosci. 2004, 5:553564) . As for the effect at the systemic level, both drugs cause an increase in the amplitude of the N45 component and a suppression of the P180 component (Premoli I. et al., Epilepsia 2016, 58:42-50).

В той части нашего исследования, где применялся метод TMS-EEG, соединение А в количестве 20 мг вызывало статистически значимые изменения TMS-вызванных потенциалов, согласовавшиеся со снижением кортикальной возбудимости. По сравнению с действием плацебо, определявшимся в те же моменты времени, соединение А во время его наивысшей концентрации в плазме крови на момент проведения измерений методом TMS-EEG вызывало уменьшение амплитуды первого комплекса N15-P25, причем характеристики потенциалов N45 и Р180 имели индивидуальный характер. Компонент N15 генерируется в ипсилатеральной премоторной коре; происхождение компонента Р25 неясно - возможно, он отражает активность возле границы между ипсилатеральными сенсомоторной и премоторной областями, в верхней стенке ипсилатеральной поясной извилины или в дополнительной моторной области и в коре другого полушария (Maki H., Ilmoniemi R.J., Neurosci. Lett. 2010, 478:24-28). Для комплекса N15-P25 показана обратная корреляция с амплитудой моторных вызванных потенциалов (МЕР), что дает информацию о возбудимости в стимулируемом участке мозга. Из этого следует, что снижение амплитудного размаха этих ранних компонентов, возможно, отражает снижение кортикальной возбудимости, обусловленное введением препарата. Со временем после введения соединения А наступает уменьшение амплитуды N45, что связывают с передачей нервных импульсов при участии А-рецепторов гамма-аминомасляной кислоты, как было показано при исследовании влиянии бензодиазепинов (которые потенцируют действие гамма-аминомасляной кислоты) на TMS-вызванные потенциалы. (Premoli I. et al., J. Neurosci.: J. Soc. Neurosci. 2014, 34:5603-5612; Darmani G. et al., J. Neurosci.: J. Soc. Neurosci. 2016, 36:12312-12320). В уменьшении амплитуды N45, возможно, отражается ослабление торможения при участии А-рецептора гамма-аминомасляной кислоты из-за активации пресинаптических А-рецепторов, сокращающей высвобождение этого нейромедиатора в синаптическую щель. Есть и альтернативное объяснение: ответ на транскраниальную магнитную стимуляцию не распространяется в контрлатеральное полушарие головного мозга ввиду общего усиления коркового торможения и, следовательно, уменьшается амплитуда N45 в удаленных участках. Наконец, уменьшение компонента Р180 согласуется с наблюдениями, сделанными для других противоэпилептических средств (Premoli I. et al., 2016).In the TMS-EEG portion of our study, Compound A 20 mg produced statistically significant changes in TMS-evoked potentials consistent with a decrease in cortical excitability. Compared with the effect of placebo, determined at the same time points, compound A, at its highest concentration in the blood plasma at the time of measurements by TMS-EEG method, caused a decrease in the amplitude of the first N15-P25 complex, and the characteristics of the N45 and P180 potentials were individual. The N15 component is generated in the ipsilateral premotor cortex; the origin of the P25 component is unclear - perhaps it reflects activity near the border between the ipsilateral sensorimotor and premotor areas, in the superior wall of the ipsilateral cingulate cortex or in the supplementary motor area and in the cortex of the other hemisphere (Maki H., Ilmoniemi R.J., Neurosci. Lett. 2010, 478 :24-28). The N15-P25 complex shows an inverse correlation with the amplitude of motor evoked potentials (MEP), which provides information about excitability in the stimulated brain region. It follows that the decrease in the peak-to-peak amplitude of these early components may reflect a decrease in cortical excitability caused by drug administration. Over time, after administration of compound A, a decrease in N45 amplitude occurs, which is associated with the transmission of nerve impulses with the participation of gamma-aminobutyric acid A receptors, as was shown in a study of the effect of benzodiazepines (which potentiate the effect of gamma-aminobutyric acid) on TMS-evoked potentials. (Premoli I. et al., J. Neurosci.: J. Soc. Neurosci. 2014, 34:5603-5612; Darmani G. et al., J. Neurosci.: J. Soc. Neurosci. 2016, 36:12312 -12320). The decrease in N45 amplitude may reflect a weakening of inhibition with the participation of the gamma-aminobutyric acid A receptor due to the activation of presynaptic A receptors, which reduces the release of this neurotransmitter into the synaptic cleft. There is an alternative explanation: the response to transcranial magnetic stimulation does not spread to the contralateral cerebral hemisphere due to a general increase in cortical inhibition and, consequently, the N45 amplitude in remote areas decreases. Finally, the decrease in the P180 component is consistent with observations made for other antiepileptic drugs (Premoli I. et al., 2016).

В дополнение к TMS-вызванным потенциалам ответные процессы в мозге при транскраниальной магнитной стимуляции можно изучать путем частотно-временного анализа на уровне отдельных откликов, исключая из сигнала вызванный компонент (то есть TMS-вызванный потенциал). В результате такого подхода выявляются TMS-вызванные осцилляции, дающие информацию, не привязанную по фазе (Premoli et al., Neuroimage 2017, 163:1-12). Данные о влиянии веществ, затрагивающих передачу нервных импульсов с участием гамма-аминомасляной кислоты, на TMS-вызванную осцилляцию свидетельствует, что ранняя синхронизация альфа-колебаний увеличивается под действием соединений, влияющих на синаптическую передачу с участием А-рецепторов гамма-аминомасляной кислоты, и уменьшается под действием модуляторов В-рецепторов, поздняя десинхронизация альфа-колебаний увеличивается модуляторами В-рецепторов, а поздняя десинхронизация бета-колебаний увеличивается модуляторами как А-, так и В-рецепторов.In addition to TMS-evoked potentials, brain responses to transcranial magnetic stimulation can be studied by time-frequency analysis at the individual response level, excluding the evoked component (i.e., TMS-evoked potential) from the signal. This approach results in TMS-evoked oscillations that provide phase-unlocked information (Premoli et al., Neuroimage 2017, 163:1-12). Data on the effects of compounds affecting gamma-aminobutyric acid transmission on TMS-evoked oscillations indicate that early alpha oscillation synchronization is increased by compounds affecting gamma-aminobutyric acid A-receptor synaptic transmission and decreased Under the influence of B receptor modulators, late alpha desynchronization is increased by B receptor modulators, and late beta desynchronization is increased by both A and B receptor modulators.

Соединение А обладает специфическим профилем изменений вызванных откликов, состоящим из подавления мощности TMS-вызванной осцилляции в тета- и альфа-диапазонах и дальнейшего увеличения TMS-вызванной десинхронизации бета-колебаний. Без транскраниальной магнитной стимуляции в состоянии покоя спонтанная осцилляторная активность головного мозга изменяется, а именно возрастает мощность осцилляции в дельта-, тета- и бета-диапазонах.Compound A has a specific evoked response profile consisting of a suppression of TMS-evoked oscillation power in the theta and alpha bands and a further increase in TMS-evoked beta oscillation desynchronization. Without transcranial magnetic stimulation at rest, the spontaneous oscillatory activity of the brain changes, namely, the power of oscillations in the delta, theta and beta ranges increases.

Данные, полученные путем транскраниальной магнитной стимуляции в сочетании с электроэнцефалографией и электромиографией показывают, что соединение А, введенное перорально в количестве 20 мг, проникнув через гемато-энцефалический барьер, влияет на кортикальную возбудимость, что демонстрируется изменением ряда фармакодинамических показателей. К развитию эпилепсии имеют отношение природные свойства клеточной мембраны нейронов и уровень процессов возбуждения и торможения в коре головного мозга. Таким образом, конечные точки данного исследования могут сыграть важную роль в определении терапевтического эффекта соединения А у больных эпилепсией. Например, у лиц, страдающих этим заболеванием, которые не получали лечения соединением А, пассивный порог моторного ответа ниже, чем у здоровых индивидов, а внутрикорковое торможение нарушено. Конкретно для соединения А изменения пассивного порога моторного ответа и другие фармакодинамические показатели до и после его введения можно использовать для оценки отклика на терапию с использованием этого вещества.Data obtained by transcranial magnetic stimulation in combination with electroencephalography and electromyography show that compound A, administered orally in an amount of 20 mg, penetrates the blood-brain barrier and affects cortical excitability, as demonstrated by changes in a number of pharmacodynamic parameters. The development of epilepsy is related to the natural properties of the cell membrane of neurons and the level of excitation and inhibition processes in the cerebral cortex. Thus, the endpoints of this study may play an important role in determining the therapeutic effect of Compound A in patients with epilepsy. For example, in individuals suffering from this disease who have not received treatment with Compound A, the passive motor response threshold is lower than in healthy individuals, and intracortical inhibition is impaired. Specifically for Compound A, changes in passive motor response threshold and other pharmacodynamic parameters before and after its administration can be used to assess response to therapy using this substance.

--

RetroSearch is an open source project built by @garambo | Open a GitHub Issue

Search and Browse the WWW like it's 1997 | Search results from DuckDuckGo

HTML: 3.2 | Encoding: UTF-8 | Version: 0.7.4