DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat. Kl.: C 07 c
Deutsche Kl.: 12 q - 5
Nummer: 1 170 417
Aktenzeichen: A 38777IV b /12 q
Anmeldetag: 8. November 1961
Auslegetag: 21. Mai 1964
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung eines neuen Arzneimittels mit die CoronargefäÃe erweiternder Wirkung, das sowohl peroral in Form von Tabletten oder Pillen usw. gegeben als auch in Form einer Lösung injiziert werden kann. Im ersterwähnten Fall enthalten die Tabletten, Pillen usw. die üblichen für die Herstellung von Tabletten oder Pillen angewandten Ingredienzien, und im zweiten Fall wird für die Injektion eine 2Vs%ige Lösung der wirksamen Komponente in Wasser angewandt.
Die wirksame Komponente, die die CoronargefäÃe erweitert, ist 4,4-Diphenyl-2-tert.-butylamino-butan oder ein Säureadditionssalz einer nichttoxischen Säure dieser Base. Die Formel beispielsweise des Hydrochloride der erwähnten Base ist folgende:
NH â C(CH3)3 + HCl
(C6H5)2CH - CH2 - CH - CH3
Erfindungsgemäà wird 4,4-Diphenyl-2-tert.-butylamino-butan dadurch hergestellt, daà man Ã,Ã-t>iphenyläthyl-methyl-keton unter reduzierenden Bedingungen mit tert-Butylamin zur Umsetzung bringt. Eine zweckmäÃige Ausführungsform dieser Arbeitsweise besteht in der Reaktion von tert-Butylamin mit /^-Diphenyläthyl-methyl-keton in Gegenwart von wasserfreier Ameisensäure. Aus der Reaktionslösung wird dann in üblicher Weise die Base isoliert, beispielsweise durch Extraktion mit wäÃriger Salzsäure, Zusatz von Alkalihydroxyd zu der wäÃrigen Säure bis zur Erzielung einer alkalischen Reaktion, Extraktion der Base aus der alkalischen Lösung mit Ãther und Verdampfung des Ãthers. Aus der so gewonnenen Base können dann in üblicher Weise Salze der Base mit nichttoxischen Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure und Weinsäure hergestellt werden. Wie schon erwähnt, besitzen das 4,4-Diphenyl-2-tert.-butylamino-butan und seine Säureadditionssalze eine erweiternde Wirkung auf die CoronargefäÃe, die viel ausgeprägter ist als bei vorbekannten verwandten Verbindungen. Die vorbekannten verwandten Verbindungen haben eine ausgesprochen spasmolytische Wirkung, während der spasmolytische Effekt der neuen Verbindung viel geringer ist. Diese Tatsache ist als äuÃerst wertvoll anzusehen, da Arzneimittel mit ausgeprägtem spasmolytischem Effekt dursterweckend wirken, was sehr oft für den Patienten störend ist.
In den meisten Fällen werden die neuen Arzneimittel peroral verabreicht, und zwar in Form von Tabletten.
Verfahren zur Herstellung eines
Diphenyl-butylamins mit die CoronargefäÃe
erweiternder Wirkung
Anmelder:
Aktiebolaget Recip, Stockhohn
Vertreter:
Dr.-Ing. A. ν. Kreisler,
Dr.-Ing. K. Schönwald, Dr.-Ing. Th. Meyer
und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. J. F. Fues,
Patentanwälte, Köln 1, Deichmannhaus
Als Erfinder benannt:
Sven Carlsson, Vällingby (Schweden)
GroÃbritannien vom 8. November 1960 (38 324)
Beispiel73 g tert.-Butylamin und 50 ml wasserfreie Ameisensäure werden zu 240 g ^,^-Diphenyläthyl-methylketon zugesetzt. Die Mischung wird auf 165° C erhitzt, und die Reaktionstemperatur wird während 8 Stunden langsam auf 225° C gesteigert. Eine schwache Säurereaktion wird durch tropfenweisen Zusatz von wasserfreier Ameisensäure aufrechterhalten. Nachdem man die Temperatur der Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur hat sinken lassen, wird das Reaktionsprodukt durch Kochen der Reaktionsmischung mit 1 1 ln-Salzsäure extrahiert. Die wäÃrige Lösung wird dann durch Zusatz von Natriumhydroxyd alkalisiert und viermal mit Ãther extrahiert, wobei jedesmal 250 ml Ãther angewandt werden. Die Ãtherextrakte werden dann vereinigt und der Ãther abgedampft. Zu dem Rückstand wird konzertierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Auf diese Weise erhält man das Hydrochlorid des 4,4-DiphenyI-2-tert.-butylamino-butans in Form eines Kristallbreis. Die Kristalle werden abnltriert und mit Ãther, der 10% Ãthylalkohol enthält, gewaschen. Die Kristalle werden getrocknet und aus Wasser umkristallisiert, wobei 165 ml Wasser für die Umkristallisierung von 100 g der Kristalle des Rohproduktes verwandt werden.
Das 4,4-Diphenyl-2-tert.-butylamino-butan-hydrochlorid ist eine weiÃe kristalline Substanz, von der etwas mehr als 10% in Wasser bei Zimmertempera-
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tür löslich sind. In Ãthylalkohol ist die Verbindung leicht löslich, dagegen nur in sehr geringem Ausmaà in Ãther. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids ist 178 bis 180° C.
Auf gleiche Weise kann man das ebenfalls weiÃe Kristalle bildende Hydrobromid des 4,4-Diphenyl-2-tert.-butylammo-butans herstellen, das einen Schmelzpunkt von 198 bis 201° C hat und in Wasser verhältnismäÃig schwer löslich ist.
Das auf gleiche Weise hergestellte weiÃe Kristalle bildende Sulfat enthält 2 Mol der Base auf 1 Mol Schwefelsäure, hat einen Schmelzpunkt von 245 bis 250° C und ist in Wasser schwer löslich.
Claims (3) Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung eines Diphenylbutylamins mit die CoronargefäÃe erweiternder Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daà man ^,^-Diphenyläthyl-methyl-keton unter reduzierenden Bedingungen mit tert.-Butylamin zur Umsetzung bringt und das so gebildete 4,4-Diphenyl-2-tert.-butylamino-butan gegebenenfalls mit nichttoxischen Säuren in Säureadditionssalze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daà man als Reduktionsmittel wasserfreie Ameisensäure verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daà man als nichttoxische Säure Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure oder Weinsäure verwendet.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie, Bd. 11/1 (1957), S. 602ff.;
Chem. Abstracts 41 (1947), Spalte 519.
409 590/490 5.64 © Bundesdruckerei Berlin
DEA38777A 1960-11-08 1961-11-08 Verfahren zur Herstellung eines Diphenyl-butylamins mit die Coronargefaesse erweiternder Wirkung Pending DE1170417B (de) Applications Claiming Priority (1) Application Number Priority Date Filing Date Title GB3832460A GB923942A (en) 1960-11-08 1960-11-08 New compounds, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them Publications (1) Publication Number Publication Date DE1170417B true DE1170417B (de) 1964-05-21 Family ID=10402729 Family Applications (1) Application Number Title Priority Date Filing Date DEA38777A Pending DE1170417B (de) 1960-11-08 1961-11-08 Verfahren zur Herstellung eines Diphenyl-butylamins mit die Coronargefaesse erweiternder Wirkung Country Status (5) Cited By (1) * Cited by examiner, â Cited by third party Publication number Priority date Publication date Assignee Title DE102007039744A1 (de) * 2007-04-18 2008-10-23 Repa Boltersdorf Gmbh Pulper zum Recyceln eines Gemenges Families Citing this family (15) * Cited by examiner, â Cited by third party Publication number Priority date Publication date Assignee Title US5492933A (en) * 1993-10-08 1996-02-20 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence and other disorders using optically pure R-terodiline and hydroxylated derivatives thereof SE0103668D0 (sv) * 2001-11-02 2001-11-02 Astrazeneca Ab Method for the treatment of overactive blader AP2005003232A0 (en) 2002-08-19 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Combination therapy for hyperproliferative diseases. US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies US20060063803A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-23 Pfizer Inc 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators US7893050B2 (en) * 2005-10-26 2011-02-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension EP2351569B1 (de) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Kombinationstherapie mit Fasudil zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives EP2094643B1 (de) 2006-12-01 2012-02-29 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf-erkrankungen US8883844B2 (en) 2010-09-24 2014-11-11 Nitrogenix Inc. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions EP2986599A1 (de) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamid-derivate zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds IL284640B2 (en) 2019-01-18 2025-04-01 Astrazeneca Ab PCSK9 inhibitors and methods of using themRetroSearch is an open source project built by @garambo | Open a GitHub Issue
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