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DE1143201B - Process for the preparation of 2-phenyl-3, 6-dimethylmorpholine

Publication number

DE1143201B

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DE

Germany

Prior art keywords

phenyl

formula

known per

manner known

morpholine

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1957-07-10

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  • C07—ORGANIC CHEMISTRY
  • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
  • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
  • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
  • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings

• Chemical & Material Sciences (AREA)
• Organic Chemistry (AREA)
• Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-3 , 6-dimethylmorpholin Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-3,6-dimethyl-morpholin der Formel 1 Nach der Literatur werden Morpholinringe hergestellt, indem man entsprechend substituierteAminodiole oder ihre Salze in 700/obiger Schwefelsäure oder auch anderen verdünnten anorganischen Säuren bei höherer Temperatur (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 22 [1889], S. 2084; Liebigs Annalen der Chemie, 301 [1898], S. 1, 2; Chemisches Zentralblatt, 1898 I, S. 813; deutsche Patentanmeldung B 37373 IVb/l2p) bzw. auch in konzentrierter Schwefelsäure bei Zimmertemperatur (deutsche Patentanmeldung B 24932 IVbIl2p) unter Wasserentzug ringschließt. Durch die in großem Überschuß anzuwendenden Säuren (z. B. nach Patentanmeldung B 37373 IVb/12p auf 10 g 1-Phenyl-1-oxy-2-äthanolaminopropan-HC1 100 ml 48°/Oige Bromwasserstoffsäure und nach Patentanmeldung B 24932 IVb/l2p auf 10 g ß-Phenyl-ß,ß'dioxy-diäthylamin-HC1 15 mol konzentrierte Schwefelsäure) ist ein umfangreicher Aufwand an Chemikalien und Arbeitsleistung für den Ringschluß und die nachfolgende Aufarbeitung erforderlich.Process for the preparation of 2-phenyl-3,6-dimethylmorpholine The invention relates to a process for the preparation of 2-phenyl-3,6-dimethylmorpholine of the formula 1 According to the literature, morpholine rings are produced by adding appropriately substituted aminodiols or their salts in sulfuric acid or other dilute inorganic acids at a higher temperature (Reports of the German Chemical Society, 22 [1889], p. 2084; Liebigs Annalen der Chemie, 301 [1898], pp. 1, 2; Chemisches Zentralblatt, 1898 I, p. 813; German patent application B 37373 IVb / l2p) or in concentrated sulfuric acid at room temperature (German patent application B 24932 IVbIl2p) with dehydration. Due to the acids to be used in large excess (e.g. according to patent application B 37373 IVb / 12p to 10 g of 1-phenyl-1-oxy-2-ethanolaminopropane HC1 100 ml of 48% hydrobromic acid and according to patent application B 24932 IVb / l2p To 10 g of ß-phenyl-ß, ß'dioxy-diethylamine-HC1 15 mol concentrated sulfuric acid) an extensive expenditure of chemicals and labor is required for the ring closure and the subsequent work-up.

Das 2-Phenyl-3,6-dimethyl-morpholin der Formel I wird nach dem Verfahren der Erfindung gewonnen, indem man eine Dioxanverbindung der Formel II mittels wäßriger Säuren in an sich bekannter Weise spaltet, das Spaltungsprodukt isoliert und in Gegenwart von Propanol-(2)-amin-(1), vorzugsweise in methanolischer Lösung und mit Raney-Katalysatoren, in an sich bekannter Weise aminierend hydriert, das basische Hydrierungsprodukt neutrali- siert und das erhaltene Salz mittels Zinkchlorid bei erhöhter Temperatur intramolekular dehydratisiert.The 2-phenyl-3,6-dimethyl-morpholine of the formula I is obtained by the process of the invention by adding a dioxane compound of the formula II cleaves by means of aqueous acids in a manner known per se, the cleavage product is isolated and the basic hydrogenation product is aminated in the presence of propanol- (2) -amine- (1), preferably in methanolic solution and with Raney catalysts, aminating hydrogenated in a manner known per se neutralized and the salt obtained intramolecularly dehydrated by means of zinc chloride at elevated temperature.

Nachdem das Lösungsmittel, vorzugsweise ein Alkohol, abdestilliert ist, erhöht man die Temperatur nach dem Zusatz von Zinkchlorid bis auf 220"C, wobei in guter Ausbeute eine katalytische, dehydratisierende Ringschlußbildung unter Herausdestillieren des gebildeten Wasser stattfindet. Setzt man an Stelle des Propanol-(2)-amins-(1) dessen Salz ein, so ist eine nachträgliche Neutralisation der Hydrierungslösung nicht mehr erforderlich.After the solvent, preferably an alcohol, has been distilled off is, the temperature is increased after the addition of zinc chloride up to 220 "C, whereby catalytic, dehydrating ring closure with distillation in good yield of the water formed takes place. If you replace the propanol- (2) -amine- (1) its salt is a subsequent neutralization of the hydrogenation solution not necessary anymore.

Die als Ausgangssubstanz erforderliche Dioxanverbindung entsteht praktisch quantitativ aus der korrespondierenden Acetylenverbindung, welche ein technisches Handelsprodukt darstellt. Das erfindungsgemäß hergestellte 2-Phenyl-3 ,6-dimethyl-morpholin stellt, vorzugsweise in Form der Salze, ein wertvolles Arzneimittel dar. The dioxane compound required as the starting substance is formed practically quantitatively from the corresponding acetylene compound, which a represents a technical commercial product. The 2-phenyl-3 prepared according to the invention , 6-dimethyl-morpholine is a valuable drug, preferably in the form of its salts represent.

Es ist bekannt, daß in 2,3-Stellung substituierte Morpholine, wie 2-Phenyl-3-methyl-morpholin, antidepressiv und hungerdämpfend wirken. Substituiert man aber dieses Morpholin in 4-Stellung, z. B. durch einen Methyl- oder Benzylrest, so wird die zentral erregende Wirkung praktisch aufgehoben; 2-Phenyl-3-methyl4-benzyl-morpholin wirkt im Tierversuch sogar sedativ. Überraschenderweise wurde gefunden, daß die durch Einführung einer Alkylgruppe in 6-Stellung erhaltene Verbindung 2-Phenyl-3,6-dimethyl-morpholin eine milde zentral erregende Wirkung und eine deutliche Appetitminderung hervorruft, ohne daß hierbei nennenswerte Einwirkungen auf Blutdruck und Kreislauf beobachtet werden können, wie es von den Weckaminen, wie 1-Phenyl-2-methyl-aminopropan, bekannt ist. It is known that morpholines substituted in the 2,3-position, such as 2-phenyl-3-methyl-morpholine, antidepressant and anti-hunger effects. Substituted but this morpholine in the 4-position, z. B. by a methyl or benzyl radical, in this way the centrally stimulating effect is practically canceled; 2-phenyl-3-methyl-4-benzyl-morpholine Even has a sedative effect in animal experiments. Surprisingly it was found, that the compound obtained by introducing an alkyl group in the 6-position is 2-phenyl-3,6-dimethyl-morpholine causes a mild central stimulating effect and a significant decrease in appetite, without any noteworthy effects on blood pressure and circulation being observed can be, as it is known from the wake-up amines, such as 1-phenyl-2-methyl-aminopropane is.

Beispiel 165 g 2,5-Dimethyl-2,5-dimethoxy-3,6-diphenyldioxan-(1,4) werden in 115ml Wasser suspendiert und 80ml konzentrierte Salzsäure zugefügt. Nun erhitzt man unter Rühren zum Sieden, bis die Dioxanverbindung vollständig gespalten ist, kühlt ab und neutralisiert das sich abscheidende gelbe Ö1. Das Spaltungsprodukt wird filtriert, in 100 ml Methanol gelöst und mit 75 g Propanol-(2)-amin-(1) versetzt. Example 165 g of 2,5-dimethyl-2,5-dimethoxy-3,6-diphenyldioxane (1,4) are suspended in 115 ml of water and 80 ml of concentrated hydrochloric acid are added. so the mixture is heated to boiling with stirring until the dioxane compound has been completely cleaved is, cools down and neutralizes the separating yellow oil. The product of the cleavage is filtered, dissolved in 100 ml of methanol and treated with 75 g of propanol- (2) -amine- (1).

Anschließend erhitzt man 112 Stunde zum Sieden, fügt 25 ml Raney-Nickel zu und hydriert bis zur vollkommenen Wasserstoffaufnahme bei etwa 110°C und 150 atü Wasserstoffdruck. Nach Abtrennung des Katalysators wird die alkalische Lösung mit methanolischer Salzsäure neutralisiert. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel ab und erhitzt den Rückstand in Gegenwart von 134,3 g Zinkchlorid bis auf etwa 220"C. Nachdem alles Reaktionswasser abdestilliert ist, verdünnt man die noch warme Schmelze mit Wasser und stellt mit Sodalösung ein von 10 ein. Das Ringschlußprodukt wird in Ather aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und fraktioniert destilliert. Die 2-Phenyl-3,6-dimethylmorpholin-Base vom Kp.l 5 118 bis 1200C fällt als farbloses, leicht bewegliches öl an (Ausbeute 64Wo der Theorie), welches beim Stehenlassen langsam durchkristallisiert. Aus Äther-Petroläther umkristallisiert, schmelzen die Kristalle bei 64 bis 65°C.The mixture is then heated to the boil for 112 hours, and 25 ml of Raney nickel are added and hydrogenated until complete hydrogen uptake at about 110 ° C and 150 atü hydrogen pressure. After the catalyst has been separated off, the alkaline solution becomes neutralized with methanolic hydrochloric acid. The solvent is then distilled and heats the residue in the presence of 134.3 g of zinc chloride to about 220 ° C. After all the water of reaction has been distilled off, the still warm melt is diluted with water and sets one of 10 with soda solution. The ring closure product will taken up in ether, dried over sodium sulfate and fractionally distilled. The 2-phenyl-3,6-dimethylmorpholine base of boiling point 5 118 to 1200C falls as a colorless, easily mobile oil (yield 64Wo of theory), which when left to stand slowly crystallized. Recrystallized from ether-petroleum ether, they melt Crystals at 64 to 65 ° C.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 169 bis 170cd.The hydrochloride melts at 169 to 170cd.

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-3,6-dimethyl-morpholin der Formel 1 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Dioxanverbindung der Formel II mittels wäßriger Säuren in an sich bekannter Weise spaltet, das Spaltungsprodukt isoliert und in Gegenwart von Propanol-(2)-amin-(1), vorzugsweise in methanolischer Lösung und mit Raney-Katalysatoren, in an sich bekannter Weise aminierend hydriert, das basische Hydrierungsprodukt neutralisiert und das erhaltene Salz mittels Zinkchlorid bei erhöhter Temperatur intramolekular dehydratisiert.PATENT CLAIM: Process for the production of 2-phenyl-3,6-dimethyl-morpholine of the formula 1 characterized in that a dioxane compound of the formula II cleaves by means of aqueous acids in a manner known per se, the cleavage product is isolated and the basic hydrogenation product is aminated in the presence of propanol- (2) -amine- (1), preferably in methanolic solution and with Raney catalysts, aminating hydrogenated in a manner known per se neutralized and the salt obtained intramolecularly dehydrated by means of zinc chloride at elevated temperature. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 95 854, 843 412; österreichische Patentschriften Nr. 174 919, 186 640; Chemisches Zentralblatt, 1952, S. 371 bis 372; Arzneimittel-Forschung, 5 (1955). S. 526 bis 529; Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 63 (1930), S. 34 bis 50; Monatshefte für Chemie, 12 (1891), S. 81 bis 85; Beilstein, Bd. 13, 2. Ergänzungswerk, S. 381. Considered publications: German Patent Specifications No. 95,854,843,412; Austrian Patent Nos. 174 919, 186 640; Chemical Zentralblatt, 1952, pp. 371 to 372; Drug Research, 5 (1955). P. 526 to 529; Reports of the German Chemical Society, 63 (1930), pp. 34 to 50; Monthly books für Chemie, 12 (1891), pp. 81 to 85; Beilstein, Vol. 13, 2nd supplement, p. 381.

• 1957
  • 1957-07-10 DE DER21461A patent/DE1143201B/en active Pending

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