Verfahren zur Herstellung von rechtsdrehenden, mehrfach substituierten Tetrahydro-1,4-oxazinen Von den substituierten Tetrahydro-1,4-oxazinen (Morpholin) hat das 2-Phenyl-3-methyl-tetrahydro-1,4-oxazin Bedeutung als hungerdämpfendes und psychostimulierendes Mittel erlangt. Es ist als Racemat in Form seines Hydrochlorids oder 8-Chlortheophyllinats bekannt. Die Gewinnung der optisch aktiven Verbindung unter Anwendung der üblichen chemischen bzw. physikalischen Methoden in technischem Ausmaà ist bisher nicht gelungen, weshalb die therapeutische Verwendung dieses Morpholinderivates in optisch aktiver Form, z. B, als rechtsdrehende Verbindung, bisher nicht möglich gewesen ist.
Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung der noch nicht bekannten, rechtsdrehenden Tetrahydro-1,4-oxazine der allgemeinen Formel (I) worin R,. einen niederen Alkylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, oder deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daà man linksdrehende Diäthanolamine der Formel (II) worin R1 und R2 die oben erläuterte Bedeutung zukommt, in an sich bekannter Weise mit wasserabspaltenden Mitteln, z. B. konzentrierter Schwefelsäure behandelt und gegebenenfalls anschlieÃend nach üblichen Methoden in ihre Salze überführt.
Die erforderlichen Ausgangssubstanzen der Formel (1I) kann man sehr günstig in technischem MaÃstabe gewinnen, indem man beispielsweise linksdrehendes Phenylacetylcarbinol, welches nach einem Gärungsverfahren zugänglich ist (Biochem. Z., 115 [1921], S. 282; 127 [1922], S. 327), unter Erhaltung der optischen Aktivität in Gegenwart von Aminoäthanol aminierend hydriert oder auch L-1-Phenyl-2-aminopropanol-(1) bzw. L-1-Phenyl-2-methylamino-propanol-(1) mit 1 Mol Ãthylenoxyd zur Reaktion bringt.
Die RingschluÃreaktion kann man sowohl mit den Basen nach Formel (II) als auch mit deren Salzen durchführen, z. B. durch Umsetzung mit konzentrierter Schwefelsäure (spez. Gewicht 1,84) unter äuÃerer Kühlung oder gegebenenfalls auch ohne Kühlung. Hierbei ist es ein Vorteil, die Reaktionslösung zur Abkürzung der Reaktionszeit und zur vollkommenen Umsetzung auf höhere Temperaturen, beispielsweise 90'C zu erwärmen.
Bemerkenswerterweise drehen die RingschluÃverbindungen die Ebene des polarisierten Lichtes umgekehrt wie ihre Ausgangsprodukte. Zum Beispiel weist L-1-Phenyl-2-(Ã-hydroxyäthylamino)-propanol-(1) eine Drehung [a] e = -6' (in Methanol) auf, während das hieraus entstandene D-2-Phenyl-3-methyl-morpholin bei [a] e = -I-22,2° (in Methanol) dreht.
Aus den nach dem erfindungsgemäÃen Verfahren erhaltenen, rechtsdrehenden Morpholinen lassen sich in bekannter Weise deren ebenfalls rechtsdrehende Salze herstellen, z. B. deren Hydrochloride oder Theophyllinate bzw. Halogentheophyllinate.
Die erfindungsgemäà herstellbaren, rechtsdrehenden Tetrahydro-1,4-oxazine sind wertvolle Arzneimittel, welche sich beispielsweise vom nächst ähnlichen, racemischen 2-Phenyl-3-methyl-morpholin-H Cl in vorteilhafter Weise unterscheiden. Der hierdurch erzielte Fortschritt soll durch nachstehende Vergleiche erläutert werden 1. Akute Toxizität (subkutane Injektion an männlichen weiÃen Mäusen; DLSO berechnet nach Litchfield und Wilcoxon) racem. 2-Phenyl-3-methylmorpholin-H Cl ...... 88 mg/kg Maus s. c. D - 2 - Phenyl - 3 - methyl -morpholin-H Cl ...... 108 mg/kg Maus s. c. D-2-Phenyl-3,4-dimethylmorpholin-H Cl . . . . . . 510 mg/kg Maus s. c.
D - 2 - Phenyl - 3 - methyl -4-amyl-morpholin-H Cl 1480 mg/kg Maus s. c. 2: Wirkung auf die Spontanmotilität (Spontane Motilität von Mäusen angegeben in m Laüfstrecke/h) Kontrollen ohne Testsubstanz = normale mittlere Spontanmotilität der Kontrolltiere
Spontan- normale Dosierung motilität mittlere Substanz in Lauf- Spontan- strecke/h motilität mg/kg m/h m/h racem. 2-Phenyl-3-me- thyl-morpholin-HCl 25 2,64 2,71 50 3,87 D-2-Phenyl- 3 -methyl- morpholin-HCl .... 25 3,96 2,71 50 5,81 racem. 2-Phenyl-3,4-di- methyl - morpholin - HCl .............. 20 2,5 2,35 40 3,1 D-2-Phenyl- 3,4 -dime- thyl-morpholin-HCl 20 2,7 2,35 40 3,15 D -2-Phenyl- 3 -methyl- 4 - amyl - morpholin - H Cl . . . . . . . . . . . . . . 50 1,72 2,71 100 2,03 Phenylisopropylamin (Benzedrin) ........ 3 8fache Spontan- motilität3. Hungerdämpfender Effekt (im chronischen Fütterungsversuch nach Spengler, Waser und Brunckow an weiblichen weiÃen Wistaratten geprüft) EdSO = 50 °/o Hemmung in 30 Minuten racem. 2-Phenyl-3-methyl-morpholin-H Cl . . . . . . . . . . . . . . . . 18 mg/kg Ratte D-2-Phenyl-3-methyl-morpholin-H Cl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 mg/kg Ratte D-2-Phenyl-3,4-dimethyl-morphohn-H Cl
.... . . . . . . . . . . . . 30 mg/kg Ratte D -2-Phenyl- 3 -methyl-4-amylmorpholin-H CI . . . . . . . . . . . . vorh., aber nicht exakt bestimmbar Von besonderer Bedeutung für den Vergleich des rechtsdrehenden 2-Phenyl-3-methyl-morpholin-HCl zum racemischen Chlorhydrat ist weiter, daà sich beide Verbindungen in ihrer Blutdruckwirkung nicht. unterscheiden. Die bessere Wirkung der rechtsdrehenden Verbindung auf Spontanmotilität und hungerdämpfenden Effekt ist daher anscheinend von der Blutdruckwirkung getrennt.
` Wie die pharmakologischen Untersuchungen ergaben, besitzen die optisch aktiven rechtsdrehenden Morpholinverbindungen, bei geringster Toxizität die gröÃte pharmakologische Wirksamkeit, z. B. benötigt man beim racemischen 2-Phenyl-3-methyl-morpholin-H Cl 1/5 der LDSO, um eine 50 °/oige Appetithemmung herbeizuführen, während man beim rechtsdrehenden (+) 2-Phenyl-3-methyl-morpholin-HCl schon mit 1/, der LDSO eine 50 °/oige Appetithemmung erhält. Die Herstellung der rechtsdrehenden Form des 2-Phenyl-3-methyl-morpholins und ihre ausschlieÃliche therapeutische Anwendung unter Verzicht auf die belastende L-Form, wie sie im Racemat vorhanden ist, stellt also einen therapeutischen Fortschritt dar. Die am Stickstoff alkylierten, rechtsdrehenden Verbindungen (R2 = niedriges Alkyl) sind ebenfalls wirksamer als die Racemate. Sie haben eine noch geringere Toxizität und somit eine gröÃere therapeutischeBreite. Schon mit 1/13bis 1/14 der Dosis LDSo wird eine 50 °/3ige Appetithemmung erreicht.
Beispiel 1 125 g linksdrehendes 1-Phenyl-2-(Ã-oxyäthyl-methylamino)-propanol-(1), [a]" =-6' (in CH30H), werden unter Rühren in 125m1 Schwefelsäure (spez. Gew. = 1,840) eingetragen und 6 Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird auf Eis gegossen, mit 30 °/jger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Ãther extrahiert. Die Ãtherlösung wird mit wenig gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedunstet und der Rückstand einer fraktionierten Vakuumdestillation unterworfen. Beim Kp.a,5 mm = 82 bis 84°C geht die Base als farbloses, schwach viskoses Ãl über (110,5 g) und dreht die Ebene des polarisierten Lichtes nach rechts: [a]D = -E-17,1° (in CH30H). Das hieraus hergestellte D-2-Phenyl-3,4-dimethyl-tetrahydro-1,4-oxazin-Hydrochlorid weist einen gleichen Drehungswert wie die Base auf.
Beispiel 2 35 g linksdrehendes 1-Phenyl-2-(Ã-oxyäthylamino)-propanol-(1) [x]D = -7,7° werden in 35 ml Schwefelsäure, spezifisches Gewicht = 1,840, eingetragen und 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Der gemäà dem Beispiel 1 erhaltene Rückstand destilliert beim Kp.o,5 mm = 80 bis 82°C schwach viskoses, farbloses Ãl (30,2 g).
Optische Drehung der Base: [a]D = -E-22,2° (in CH30H). Optische Drehung des D-2-Phenyl-3-methyltetrahydro-1,4-oxazin-Hydrochlorids: [cc]D = -f-22,6° (in CH30H).
Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.
PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von rechtsdrehenden, mehrfach substituierten Tetrahydro-1,4-oxazinen der allgemeinen Formel worin R1 einen niederen Alkylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daà man linksdrehende Diäthanolamine der Formel worin R, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt und gegebenenfalls anschlieÃend nach üblichen Methoden in ihre Salze überführt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 548 459, 587 586; Arch. exper. Path. u. Pharmakol., 222 [1954], S. 540 bis 554; Wiener med. Wschr., 105 [1955], S. 109 und 110.
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